Ведение симптоматической вульвовагинальной атрофии: руководство Североамериканского Общества по Менопаузе, 2013

Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society [Menopause: 2013; 20(9):888-902]

 

По разным данным признаки, связанные с вульвовагинальной   атрофией (ВВА), такие как  сухость влагалища и диспареуния встречаются  у 20-45% женщин среднего и пожилого возраста, но только немногие из них обращаются за помощью к врачу и, тем более,  получают такую помощь. В отличие от вазомоторных симптомов, которые  обычно улучшаются  с течением  времени даже без лечения, ВВА может прогрессировать  и с меньшей вероятностью разрешится самостоятельно без лечебного вмешательства.

 

Эти нарушения могут иметь существенное негативное влияние на сексуальное здоровье и качество жизни (QOL) женщин, что подтвердили данные многих крупных опросов женщин в постменопаузе (VIVA, REVEAL, HealthyWomen, CLOSER, REVIVE). Так в ходе  онлайн опроса, проведенного в 6 странах, ≈ 45 % женщин  в постменопаузе сообщили о наличии у них вагинальных признаков, но только 4 % женщин могли определить эти признаки как ВВА, связанную с менопаузой. В Финляндии 76% женщин  были удовлетворены имеющейся доступной информацией о ВВА; однако, в других 5 странах, включая США и Канаду, менее чем половина опрошенных (37-42 %) была удовлетворена доступной информацией по данному вопросу. Среди американских женщин (n = 500), 63 % связали вагинальные признаки с менопаузой и только 41 % из них отметили, что располагают достаточной информацией о вагинальном дискомфорте.

 

В ходе онлайн опроса VIVA (Vaginal Health: Insights, Views & Attitudes) женщинам задавался вопрос, каким образом вагинальный дискомфорт затрагивает их  жизнь, и они ответили следующим образом:
• 80% считали, что эти симптомы негативно влияют на их жизнь;
• 75% отметили негативные последствия в отношении половой жизни;
• 68% указали на то, что эти симптомы снизили ощущение своей сексуальной привлекательности;
• 36% отметили, что эти проявления заставили почувствовать себя старыми;
• 33% отметили негативное влияние на замужество/взаимоотношения с партерами;
• 26% подчеркнули негативное влияние на чувство собственного достоинства;
• 25% отметили снижение QOL.

 

В США наиболее крупный опрос женщин REVIVE (Real Women_s Views of Treatment Options for Menopausal Vaginal Changes) включал 3 046 женщин с симптомами ВВА, из которых только 7% отметили, что их лечащие врачи инициировали обсуждение данных проблем. Кроме того:

 

• 85% женщин от числа имеющих партнеров указали на  «некоторое снижение интимности» в отношениях из-за симптомов ВВА;
• 59% отметили, что ВВА снижает удовольствие от секса;
• 47% женщин от числа имеющих партнеров указали на то, что ВВА затрагивает взаимоотношения с партнерами;
• 29% указали на  негативное влияние симптомов ВВА на сон;
• 27% подчеркнули отрицательный эффект проявлений ВВА на получение удовольствия от  жизни в целом.

 

В отличие от опросов женщин, предъявлявших  жалобы на симптомы ВВА, исследование 98 705 женщин в постменопаузе в возрасте 50-79 лет, которые не были специально отобраны с учетом нарушения сексуальный функции, выявило более низкие показатели вагинальных признаков. Только от 19 % до 27 % участниц сообщили о сухости влагалища, раздражении или зуде вульвы.

 

Отвечая на эту неудовлетворённую потребность Североамериканское Общество по Менопаузе (NAMS) обновило и расширило свои предыдущие рекомендации от 2007 г. «Роль локальных  вагинальных эстрогенов для лечения вагинальной атрофии». В положениях данного обновленного документа  рассматриваются научные достижения по вопросу вульвовагинального старения и проводится  оценка безопасности и эффективности отдельных лечебных средств для лечения симптоматической ВВА у женщин в постменопаузе.

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОЙ АТРОФИИ

Верхние три четверти влагалища образуются из эмбриональной мезодермы, а нижняя дистальная четверть− из эндодермы, из которой также формируется мочеполовой синус. Влагалище состоит из внутреннего многослойного ороговевающего эпителия, среднего мышечного и внешнего фиброзного слоев. В присутствии эндогенных эстрогенов от момента  половой зрелости и в течение пременопаузы слизистая оболочка влагалища у большинства женщин является утолщенной, хорошо васкуляризированной, складчатой и покрыта смазкой. Вульва также происходит из мочеполового синуса, но эпителий малых половых губ имеет эктодермальное происхождение.

 

Термин «вульвовагинальная  атрофия» отражает изменения слизистой влагалища и вульвы, которая выглядит тонкой, бледной и сухой. В случае отсутствия половой жизни влагалище может сузиться и укоротиться, вход во влагалище также сужается. Слизистая влагалища становится тонкой (часто состоит только из нескольких слоев клеток), менее упругой и гладкой, теряет свою складчатость и покрыта петехиями. Вагинальный кровоток также снижается. Хотя сальные железы сохраняются, их активность снижается, в связи с чем, смазка во время сексуального возбуждения уменьшается и образуется с некоторой задержкой. В случае наличия воспаления слизистой оболочки влагалища применим термин «атрофический вагинит».

 

Гормональные изменения в течение жизненного цикла женщины от рождения до постменопаузы влияют на вагинальный микробиом (совокупность населяющих влагалище микроорганизмов). Как известно, в течение репродуктивных лет, образование посредством действия лактобацилл молочной кислоты и перекиси водорода способствует поддержанию сильного эпителиального барьера, при этом величина pH колеблется  в диапазоне от 3.8 до 4.5. Лактобациллы играют ключевую роль в предотвращении многих мочеполовых нарушений, таких  как бактериальный вагиноз, кандидоз,  инфекции мочевых путей и др.   Хотя во время перименопаузы вагинальный pH  меняется в щелочную сторону,  у большинства женщин симптомы ВВА отсутствуют. Это связано с тем, что у здоровых женщин во влагалище сохраняется группа бактерий, производящих различные бактериостатические и бактерицидные вещества, уменьшающие возможность роста  болезнетворных микроорганизмов посредством конкурентого жизненного цикла. Однако со временем длительное снижение  эстрогенов приводит к уменьшению числа производящих молочную кислоту бактерий и происходят неизбежные неблагоприятные изменения в населяющей  влагалище флоре.

 

Ранее считалось, что лактобациллы отсутствуют во  влагалище женщин в постменопаузе, но недавние исследования микробиома в этот период показали, что Lactobacillus iners и L crispatus являются наиболее распространенными бактериальными разновидностями у бессимптомных менопаузальных женщинах. При этом более высокое содержание этих лактобацилл обратно пропорционально коррелирует  с сухостью влагалища у этих женщин. Один вид производящих молочную кислоту бактерий ранее определялся, как разновидность лактобацилл, теперь их относят к Atopobium vaginae (A vaginae).  Эта разновидность бактерий в пременопаузе ассоциируется с симптомами бактериального вагиноза, а в постменопаузе фактически представляет нормальную флору на фоне уменьшения содержания или полного отсутствия  лактобацилл. Следует отметить, что более новые диагностические тесты на наличие бактериального вагиноза представляют A vaginae как один из маркеров вагинального нарушения, что может привести у женщин  в постменопаузе к ненужному лечению антибиотиками и  усугублению дисбаланса итак хрупкого  в этот период микробиома.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОЙ АТРОФИИ

Симптомы и признаки ВВА включают сухость, раздражение вульвы, чувство жжения, дизурию,  диспареунию и выделения из влагалища. Проявления ВВА могут быть достаточно серьезными и нарушать  из-за болевых ощущений  половую жизнь. Было показано, что диспареуния в значительной мере коррелирует с сексуальной дисфункцией у женщин в постменопаузе.  Снижение сексуального возбуждения и  вульварные боли  могут явиться следствием  ВВА. Атрофия и фимоз крайней плоти клитора могут также привести к диспареунии, которая, в свою очередь, ведет к снижению сексуальной активности и, в конечном счете, к отказу от нее.  Таким образом, диспареуния и отказ от половой жизни можно считать признаками ВВА.

 

ОЦЕНКА И ДИАГНОСТИКА

Оценка ВВА включает сбор анамнеза и обследование органов малого таза. Тщательный сбор медицинского анамнеза  может помочь выявить сопутствующие факторы, возможные альтернативные этиологии и эффективные терапевтические вмешательства. Обследование органов малого таза подтверждает наличие признаков ВВА и помогает провести дифференциальную диагностику с другими патологическими состояниями, имеющими сходные  признаки.

 

Анамнез

Появление  признаков ВВА в постменопаузе может отличаться у отдельных женщин. Кроме того, другие гипоэстрогенные состояния также могут приводить к ВВА; тщательный сбор анамнеза и проведение необходимого лабораторного тестирования помогает определить первичную яичниковую недостаточность, ятрогенную или  хирургическую  менопаузу, гипоталамическую аменорею  и гиперпролактинемию. Такие эндокринные методы лечения, как ингибиторы ароматазы (ИА), агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг  гормонов (аГнРГ и антГнРГ)  и селективные модуляторы  эстрогенных рецепторов (СЭРМ)  могут вызвать эстроген-дефицитное состояние и  способствовать развитию ВВА.

 

Сходные с ВВА признаки могут быть проявлениями других нарушений и заболеваний, в том числе аутоиммунных, аллергических или воспалительных (например, десквамативный воспалительный вагинит, контактный дерматит, эрозивный плоский лишай, склерозирующий лишай и др.), хронического вагинита, инфекции, травмы, малигнизации, вульводинии, вестибулодинии, хронической тазовой боли, вагинизма и других заболеваний (например,  диабет, красная волчанка)  или психологических проблем. Другая этиология более вероятна у женщин с хроническими или рецидивирующими вульвовагинальными признаками,  появившимися еще  до менопаузы.

 

Физикальное обследование

Обследование органов малого таза помогает исключить другие вульвовагинальные заболевания со сходными симптомами. ВВА у отдельных женщин может значительно отличаться по степени тяжести проявлений. На ранних стадиях изменения могут быть незначительными, эпителий преддверия влагалища становится тонким и сухим, а слизистая влагалища слегка эритематозной. По мере прогрессирования атрофических процессов, происходит потеря жировой ткани половых губ и малые половые губы становятся все менее явственными.

 

Хотя оценка вагинального индекса созревания (прим. перевод. Индекс созревания  (ИС)  представляет собою численное соотношение всех парабазальных промежуточных и поверхностных клеток в вагинальном мазке, выраженное в процентах) и определение pH  обычно являются  частью рекомендуемого обследования,  однако в клинической практике они нередко не столь важны для постановки диагноза. При ВВА показатель pH, как правило, превышает 5.0. При микроскопическом исследовании  влажного мазка обнаруживается более одного лейкоцита на одну эпителиальную клетку, незрелые вагинальные эпителиальные клетки с относительно большими ядрами (парабазальные) и снижение числа или отсутствие лактобацилл. Постепенно происходит заселение влагалища разнообразной вторичной флорой, включая брюшные микроорганизмы, обычно связанные с инфекцией мочевых путей (ИМП). Характеристики влажного мазка при тяжелой ВВА бывает трудно отличить от таковых при других воспалительных заболеваниях, например, десквамативном вагините или эрозивном плоском лишае. В некоторых случаях следует исследовать культуру или  проводить биопсию, особенно в тех случаях,  когда признаки ВВА являются нетипичными или не купируются на фоне низко-дозированной вагинальной эстрогенной терапии (ЭТ). Выраженность симптомов ВВА у отдельных женщин не всегда коррелирует с данными объективного осмотра. Например, сексуально неактивная женщина может не предъявлять значительных  жалоб, несмотря на достаточно выраженные признаки ВВА. Напротив, активная в сексуальном плане женщина с умеренной атрофией может жаловаться на сухость  и дискомфорт даже при гинекологическом осмотре. Следует подчеркнуть, что и сексуально неактивные женщины, могут также быть обеспокоены признаками, связанными с ВВА, поэтому  тщательный сбор анамнеза и физический осмотр  важны для постановки правильного диагноза.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Основная цель лечения симптоматической ВВА состоит в том, чтобы облегчить симптомы. Для женщин с симптоматической ВВА,  не связанной сексуальной активностью, у которых после проведения дифференциального диагноза исключены все другие возможные причины, методы лечения первой линии включают негормональные, вагинальные увлажняющие средства длительного действия и низко-дозированные вагинальные формы эстрогенов в случае отсутствия противопоказаний. Такой женщине, возможно, понадобится только краткий курс (1-3 месяца) терапии, чтобы полностью купировать признаки, хотя они могут рецидивировать через некоторое время после прекращения лечения. Данных по  частоте рецидивов симптомов ВВА у таких женщин недостает. Поскольку долгосрочные данные о безопасности использования вагинальных эстрогенов в отношении эндометрия не доступны, предпочтительно проводить лечение по мере возникновения такой надобности. 

 

К лечению женщин с симптоматической ВВА, связанной с сексуальной активностью, лучше подойти пошагово в зависимости от тяжести признаков. Варианты лечения включают негормональные вагинальные смазки, которые должны применяться перед  половым актом, вагинальные увлажняющие кремы длительного действия, используемые регулярно (несколько раз в неделю); в таких случаях особую важность имеет  регулярная половая жизнь. Если  женщина с симптоматической ВВА «не отвечает» на эти начальные лечебные мероприятия методом выбора являются   низко-дозированные вагинальные эстрогены.  Для  женщин с умеренными или тяжелыми симптомами диспареунии, связанной с ВВА, которые предпочитают не вагинальные формы препаратов, трансдермальная и пероральная гормональная терапия (ГT), так же как СЭРМ оспемифен,  являются наиболее подходящими  вариантами терапии. У некоторых женщин могут уже отмечаться сужение влагалища или проявления вагинизма, ограничивающие проникновение во влагалище. Бережное растяжение влагалища с использованием вагинальных дилятаторов с увлажняющим кремом и постепенным увеличением размера устройства может играть важную роль в восстановлении и в поддержании вагинальной функции. Затем возобновление регулярной половой жизни  поможет поддержать вагинальное здоровье. Многие женщины с этими нарушениями получают  пользу от упражнений по укреплению мышц тазового дна. Использование вагинальных эстрогенов перед тем, как  начать расширение влагалища  и/или терапию по укреплению мышц тазового может улучшить результаты лечения.

 

Продаваемые без рецепта средства
Смазки и увлажняющие кремы

Методы лечения первой линии для облегчения симптомов ВВА включают негормональные вагинальные смазки и увлажняющие кремы, как и регулярную половую жизнь или использование специальных устройств. Регулярное использование негормональных, вагинальных увлажняющих  средств длительного действия может снизить   pH содержимого влагалища до пременопаузального уровням, хотя они не улучшают показатель индекса созревания. Использование смазок во время полового акта может также уменьшить связанное с трением раздражение атрофической ткани. В США доступно множество  вагинальных смазок и увлажняющих кремов, которые можно приобрести без рецепта врача, однако немного клинических исследований было проведено по оценке эффективности этих продуктов. Одно рандомизированное контролируемое, но краткосрочное исследование продемонстрировало эффективность при использовании pH-сбалансированного  геля по сравнению с плацебо у женщин, получавших лечение по поводу рака молочной железы. Умеренное раздражение при применении некоторых средств отмечено в другом исследовании. Некоторые исследования показали, что хотя вагинальные увлажняющие кремы не столь эффективны для облегчения вагинальной сухости, как гормональное лечение, они могут значительно уменьшить или даже устранить эти признаки у многих женщин.

 

Рецептурные средства

Исследование пользы и риска системной  ГT показало, что для симптоматических женщин моложе 60 лет или с продолжительностью постменопаузы менее 10 лет выгода может перевесить риски.  Когда системная ГT показана для лечения других менопаузальных признаков, женщина, как правило, также  получает разрешение своих вагинальных признаков. Однако 10-15 % женщин, принимающих системную ГT, могут не получить адекватного облегчения вагинальных признаков, поэтому  дополнительное применение низко-дозированных вагинальных эстрогенов может быть рассмотрено в случае необходимости.

 

Вагинальные формы эстрогенов

Эффективность. При симптоматической ВВА, в случае неудовлетворенности пациенток  негормональными вмешательствами, вагинальная низко-дозированная ЭТ, вероятно, обеспечит большую выгоду. В течение десятилетий, системные и вагинальные формы  эстрогенов  считаются золотым стандартом для лечения симптоматической ВВА. Локальные эстрогены в настоящее время предпочтительны для женщин, предъявляющих жалобы только  на вагинальные симптомы. Вагинальная  низко-дозированная ЭТ обеспечивает достаточный локальный уровень эстрогенов для уменьшения симптомов при минимальном системном поглощении эстрогенов. Показано, что вагинальная ЭТ может быть более эффективной по сравнению с системной пероральной ЭТ для облегчения симптомов ВВА, так как   80-90 % женщин сообщили о благоприятном ответе по сравнению с 75 % женщин, использовавших пероральную ЭТ.

 

В исследованиях по оценке эффективности вагинальной ЭТ использовались субъективные и объективные показатели, такие как,  улучшение атрофических  признаков (включая диспареунию, если она имела место), снижение симптомов со стороны мочевых путей, улучшение  визуальных характеристик слизистой оболочки влагалища, снижение  вагинального pH, увеличение числа вагинальных лактобацилл, благоприятные изменения показателей вагинальной и/или уретральной цитологии или бактериурии, а также   предпочтения и удовлетворение результатами лечения самих пациенток.

 

В литературе имеются данные о многих исследованиях, демонстрирующих эффективность вагинальной ЭТ.  Регулирующие органы подтверждают эффективность вагинальной ЭТ для лечения  вагинальной атрофии. Кокрейновский обзор от 2006 г. (в 2010 г. он был обновлен), в котором сравнивалась эффективность лечения в  19 исследованиях, сообщается, что все рассматриваемые лечебные средства облегчали симптомы ВВА со сходной эффективностью. Терапевтическая выгода вагинальной ЭТ наблюдалась при некоторых состояниях помимо ВВА, поскольку отмечалось снижение  риска развития текущей  ИМП и проявлений гиперактивного мочевого пузыря. Вагинальное кольцо с низко-дозированным  эстрадиолом было одобрено для лечения дизурии и императивных позывов  к мочеиспусканию. Получены данные о том, что системная ГТ может быть связана с усилением  симптомов недержания мочи при напряжении.

 

Неблагоприятные эффекты и безопасность. Как полагают, вагинальные низко- дозированные эстрогены характеризуются более низким профилем риска по сравнению с традиционными дозами системных эстрогенов, потому что их использование сопровождается очень низкими уровнями эстрогенов в сыворотке. В целом, уровни эстрогенов в сыворотке при использовании низко-дозированных вагинальных эстрогенов ниже среднего уровня у женщин в постменопаузе. Так при использовании вагинального кольца (производящего  ≈ 7.5 мкг/день) они варьируют в диапазоне от 5 пг/мл до  10 пг/мл. При применении вагинальной таблетки в дозе 10 мкг он составляет от 3 пг/мл до 11 пг/мл. При применении 0.2 мг крема с эстрадиолом  (200 мкг) уровень эстрадиола в сыворотке может достигать 80 пг/мл.

 

Кокрейновский  обзор 2006 г. не выявил сообщений об увеличении риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), но недостает данных, касающихся женщин с высоким риском этих нарушений. Есть сообщения о вагинальных кровотечениях, масталгии и  о тошноте у пациенток, получавших некоторые вагинальные эстрогены. Эти симптомы −  дозо- зависимые и свидетельствуют о том, что доза была достаточно большой, чтобы привести к клинически значимому системному поглощению эстрогена.

 

Главное беспокойство при использовании любой ЭТ у женщин с интактной маткой вызывает возможное повышение риска рака эндометрия в отсутствие  противодействующего прогестагенного влияния. Хотя имеющиеся доказательства дают возможность предполагать, что низкие дозы вагинальных эстрогенов в целом безопасны для эндометрия, долгосрочные данные ограничены.

 

Исследование безопасности в отношении эндометрия вагинальной таблетки с 10 мкг эстрадиола было проведено у  336 женщин в постменопаузе с интактной маткой в течение 52 недель лечения и не было выявлено доказательств повышения риска гиперплазии или рака  эндометрия. В  Кокрейновском обзоре 2006 г., результаты которого были  подтверждены в 2010 г., не сообщается ни о каких существенных отличиях при различных путях введения эстрогенов в отношении повышения толщины  эндометрия или развития гиперплазии эндометрия или увеличения пропорции женщин с любыми  другими неблагоприятными событиями. Хотя гиперплазия эндометрия была отмечена при применении низких доз вагинальных эстрогенов, это наблюдалось редко, поэтому сопутствующее использование прогестагена не показано.

 

Безопасность использования ГT у женщин с раком молочной железы остается предметом обсуждения. Один мета-анализ данных с использованием системной ГТ показал значимое  различие в риске рецидива рака молочной железы, найденное в 2-х рандомизированных, контролируемых исследованиях (относительный риск [ОР], 3.41; 95%-ый ДИ, 1.59-7.33) по сравнению с риском, обнаруженным в 8-ми наблюдательных исследованиях (ОР, 0.64; 95%-ый ДИ, 0.50-0.82). Еще меньше данных относительно безопасности вагинальной ЭТ у женщин с раком молочной железы. В исследовании, выполненном  методом случай-контроль, пациентки, получающие медикаментозное лечение по поводу рака молочной железы с помощью ИА  и  тамоксифена не показали увеличение рецидивов  при локальном использовании эстрогеновы по сравнению с женщинами, которые не получали последнего.  Тем не менее, в начале  применение вагинальных эстрогенов в составе кольца или таблетки, действительно приводило к повышению системного уровня эстрогенов  среди женщин, выживших после рака молочной железы, хотя это повышение  не было устойчивым, отмечалось  только  в течение первых недель лечения  и затем снижалось  после 1 месяца терапии. Поскольку эффективность ИА основана на их способности  снижать уровни эстрогена ниже средних концентраций у женщин в постменопаузе, то даже небольшое повышения системного уровня эстрогенов, отмеченное при использовании низко-дозированных вагинальных  эстрогенов могут сделать терапию ИА менее эффективной.

 

Женщины, выжившие после  рака молочной железы, использующие адъювантную терапию ИА и, в меньшей степени, тамоксифеном,  сообщают об усилении диспареунии. Вследствие  неблагоприятного эффекта умеренной или тяжелой симптоматической ВВА на QOL у пациенток с раком молочной железы, которые не отвечают на негормональные методы лечения, может потребоваться  обсуждение баланса  риска/пользы низко-дозированной вагинальной ЭР после консультаций с онкологом. В некоторых случаях, краткий курс низко-дозированной вагинальной  ЭТ может быть вполне достаточным и  позволит возобновить сексуальную активность. Регулярная половая жизнь или вагинальное возбуждение могут служить профилактикой рецидива симптомов и признаков атрофии в последующем.

 

Ведение женщин с ВВА, которые ранее получали лечение гормонально-независимых форм  рака, сходно с ведением женщин, не имевших рака в анамнезе. Женщинам, получавшим лучевую терапию на область малого теза, низко-дозированная  ЭТ может быть назначена после лечения, с целью стимуляции регенерации эпителия, улучшения заживления,  повышения эластичности и смазки влагалища. Использование вагинального дилятатора и упражнений по укреплению мышц тазового дна также может быть полезным в таких случаях.

 

Типы вагинальных эстрогенов. Несколько форм вагинальных эстрогенов одобрены в США и Канаде для лечения ВВА и атрофического вагинита. В большинстве случаев  более низко-дозированные препараты предпочтительны для лечения ВВА (прим. перевод. в США и Канаде одобрено также вагинальное кольцо с эстрадиола ацетатом, выделяющее  системные дозы эстрогена (Femring), которое назначается для лечения вазомоторных симптомов в  дополнение к ВВА).  На рынке имеется также вагинальное кольцо (Estring), выделяющее низкую дозу эстрогена (7.5 мкг/день в течение 90 дней) и назначаемое только для лечения ВВА. Помимо двух видов вагинальных колец на рынке этих стран имеются три вида вагинального крема: (1) с 17-β эстрадиолом (2-4 г/день в течение 1-2 недель, поддерживающая доза 1 г/1-3 раза в неделю (0.1 мг активного вещества в 1 г крема); (2) с конъюгированными  эстрогенами;  и (3) с эстроном (2-4 г/день (0.1 мг активного вещества в 1 г крема) для краткосрочного применения при симптомах диспареунии (необходимо дополнительное назначение прогестагена). Вагинальные таблетки с эстрадиола гемигидратом (Vagifem) содержат 10.3 эстрадиола гемигидрата, что эквивалентно 10 мкг эстрадиола, применяются по 1 табл./день в течение 2 недель, поддерживающая доза  составляет 1 табл. 2 раза/нед.

 

Терапия вагинальными  кремами с эстрогенами или таблетками может быть индивидуализирована. По достижении терапевтического эффекта, как правило, после 2 недель ежедневного использования можно  снизить его частоту. Распространен график использования  2 — 3 раза в неделю, но и дозу эстрогена следует титровать, в целом должны использоваться самая низкая доза и частота применения вагинального эстрогена, при которых обеспечивается желаемый эффект. Нет данных рандомизированных, контролируемых исследований по использованию вагинального крема с эстрадиолом. Хотя эффективность кремов сходна с другими  доступными  формами вагинальных эстрогенов, они, как правило, оказывают более быстрое положительное влияние в отношении вульварных симптомов, однако некоторые пользователи отмечают неприятные ощущения при их применении.  При использовании вагинального крема с  эстрогеном пользователь несет ответственность за приготовление нужной дозы, потому что необходимое количество крема не находится в предварительно упакованной единице дозирования. Следует рекомендовать применение крема, по крайней мере, за 12 часов до полового акта, чтобы предотвратить поглощение эстрогена сексуальным партнером.

 

В настоящее время в США и  в Канаде доступна вагинальная таблетка с эстрогеном в  дозе 10 мкг   (раньше имелась еще и более высокая доза). После 2 недель ежедневного использования рекомендуемой дозы женщина может использовать стандартную дозу два раза в неделю или менее часто, согласно своим предпочтениям.

 

Вагинальное кольцо с непрерывным высвобождением эстрадиола обеспечивает до 90 дней непрерывной терапии, что представляется привлекательным для многих женщин. Эффективное облегчение атрофических мочеполовых признаков, включая диспареунию, дизурию и императивное недержание  мочи, последовательно изучалось  в рандомизированных, контролируемых исследованиях с использованием этой системы доставки эстрогена. Однако кольцо с эстрадиолом может изменить положение или сместиться во время акта дефекации, спринцевания влагалища или полового акта. Вагинальные кольца с эстрогеном  пользователи должны удалять и заменять самостоятельно, если сопровождающий замену дискомфорт или физическая неловкость не делают эту манипуляцию слишком затруднительной. Кольцо может остаться во влагалище во время полового акта, хотя мнения на этот счет разделились. Нет никаких данных об аллергических реакциях на силикон, из которого сделано кольцо.

 

Если имеется  существенный стеноз влагалища, регулярное использование вагинального дилятатора с постепенным увеличивающимся размером после начальной терапии с помощью крема с эстрогеном или влагалищной таблетки может оказаться необходимым, перед тем, как можно будет применить кольцо. Нет никаких данных о преимуществе начального использования комбинации  системного и локального вагинального эстрогена в случаях выраженной атрофии.

 

В тех случаях, когда  ВВА сочетается с другими нарушениями, включая проблемы в партнерских отношениях, следует направить женщину /пару  на консультацию к сексопатологу.

 

Продолжительность терапии и наблюдение. Улучшение симптомов ВВА обычно отмечается в течение нескольких недель лечения с помощью вагинальной ЭТ; однако, некоторым женщинам может потребоваться терапия вагинальными эстрогенами в течение 12 недель для  получения максимальной выгоды. Если симптомы ВВА остаются на фоне эстрогенной терапии,  это может быть связано с другими, не диагностированными заболеваниями и нарушениями: дерматитом/дерматозом, вульводинией или вагинизмом; в таких случаях безуспешность  лечения  эстрогенами диктует необходимость дополнительного обследования. Необходима повторная вагинальная экспертиза, включая Q-tip test (легкое касание ватной палочкой преддверия влагалища), если он до этого не был сделан, для исключения вестибулодинии и определения «источника» дискомфорта; тест  может провоцировать боль, которую такие женщины испытывают во время полового акта (положительный Q-tip test).

 

У женщин с ВВА лечение с помощью вагинальных низко-дозированных эстрогенов может продолжаться настолько долго, насколько женщины обеспокоены  признаками, возобновляющимися без лечения эстрогенами. Хотя нет данных о безопасности длительной  терапии, полученных в  клинических испытаниях продолжительностью более 12 месяцев, никакие четкие сроки, ограничивающие проведение такой терапии, не были установлены.

 

В целом при применении низко-дозированных вагинальных эстрогенов для лечения ВВА в течение ≤ 1 года дополнительное назначение прогестагена не показано. В заключении Кокрейновского  обзора 2006 г. говорится,  что доступные данные не позволяют ответить на вопрос, нуждаются ли женщины в прогестагене для противодействия  возможным отрицательным воздействиям на эндометрий эстрогена при  его вагинальной абсорбции. Большинство авторов считает, что сопутствующее использование прогестагена не показано. Если женщина имеет высокий риск рака эндометрия (например, в случае ожирения) или использует более высокую дозу вагинальной ЭТ по сравнению с обычно рекомендуемый, показано тщательное наблюдение с  использованием трансвагинального УЗИ или рассмотрение вопроса о возможном дополнении прогестагена.  Поскольку маточное кровотечение является признаком пролиферации  эндометрия, любое кровотечение требует полного обследования,  которое может включать трансвагинальное УЗИ и/или биопсию эндометрия. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать ежегодное обследование состояния эндометрия у бессимптомных женщинах, использующих низко-дозированную вагинальную ЭТ.

 

Потенциальные противопоказания к вагинальной ЭТ. Хотя большинство симптоматических женщин в постменопаузе являются  кандидатами на назначение вагинальный ЭТ,  у пациенток с  вагинальным/маточным кровотечением неясного генеза оно возможно  только после дополнительного обследования и исключения противопоказаний; при эстроген-зависимом раке (например,  раке молочной железы или раке эндометрия) возможность назначения такого лечения обсуждается. В случае эстроген-зависимого рака следует вести таких женщин  совместно с  онкологом.  Роль низко-дозированной вагинальной ЭТ у женщин с увеличенным риском тромбоза не была изучена.

 

Оспемифен

Оспемифен − единственный СЭРМ, одобренный в США  для лечения  умеренной/тяжелой диспареунии. Этот СЭРМ отличается уникальными вагинальными эффектами. Два исследования продолжительностью  12 недель  показали улучшение показателя вагинального индекса созревания, вагинального pH  и купирование крайне неприятных симптомов сухости влагалища при ежедневном использовании оспемифена в дозе 60 мг перорально. Расширенное 52-недельное исследование эффективности и безопасности показало устойчивые благоприятные изменения слизистой влагалища при  визуальном осмотре без случаев ВТЭ, гиперплазии эндометрия или рака эндометрия в небольшой группе женщин (n = 180) в возрасте 46 — 79 лет. Вазомоторные признаки были наиболее распространенным неблагоприятным  эффектом и развились у 2 % женщин в группе плацебо и у 7.2 % в группе участниц, получавших 60 мг оспемифена.

 

В инструкции  по медицинскому применению оспемифена содержится информация о  соблюдении таких же мер предосторожности, как и при использовании эстрогенов и других СЭРМ, как классов препаратов, повышающих  риск ВТЭ. Что касается рака молочной железы, указывается, что оспемифен не должен использоваться у женщин с раком молочной железы или в случае высокого риска этого заболевания, потому что препарат не изучался  в этой популяции женщин. В доклинических  исследованиях на моделях рака молочной железы оспемифен продемонстрировал антиэстрогенную активность, однако отсутствуют клинические данные у женщин с высоким риском этого заболевания.

 

ДГЭА при влагалищном применении

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) является андрогенным производным и доступен в Канаде только по рецепту врача, а в США может быть приобретен без рецепта, как «пищевая добавка». При оценке эффективности препарата при  влагалищном использовании для лечения ВВА в течение 12 недель в  2 дозах 3.25 мг и 13 мг один раз в день, было продемонстрировано улучшение индекса созревания и показателя рН, как полагают, за счет сочетанного влияния препарата на рецепторы эстрогенов и андрогенов. Это лечение способствовало улучшению большинства симптомов ВВА. Исследования по оценке эффективности ДГЭА  при этих нарушениях продолжаются.

 

ПРЕВЕНТИВНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ

Недостает данных о ценности превентивного информирования женщин о потенциальных вагинальных изменениях, которые могут произойти на фоне низкого содержания эстрогенов. Многие сексуально активные женщины не осознают того, какой эффект эти изменения могут иметь на влагалище в отсутствие половой жизни. Поскольку изменения происходят постепенно и часто не проявляются в отсутствие половой жизни, женщины могут неожиданно столкнуться с тем, что в последующем попытки половых сношений  становятся неприятными или даже невозможными из-за прогрессирующей ВВА или вагинального стеноза.

 

Клиницисты должны обсудить концепцию сохранения сексуальной функции у женщин в постменопаузе. Женщинам, имеющим сексуального партнера, нужно сообщить, что регулярная половая жизнь или другая форма вагинального возбуждения помогает поддержать здоровье влагалища и увеличить вероятность того, что сексуальная активность будет  комфортной и в будущем. Рекомендации для женщин без сексуального партнера может состоять в использовании вагинального дилятатора или вибратора в качестве средства поддержания вагинальной функции. Женщины в постменопаузе могут извлечь выгоду из использования смазок наряду с сексуальной активностью и регулярным применением  вагинальных увлажняющих кремов. Использование вагинальной низко-дозированной ЭТ, вероятно, предотвратит появление симптомов и признаков ВВА, однако в  доступных клинических исследованиях она применялась с лечебной, а не с профилактической целью.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ

• Методы лечения первой линии для женщин с симптоматической ВВА  включают негормональные смазки наряду с регулярной половой жизнью и, если необходимо, регулярное использование вагинальных увлажняющих кремов длительного действия.  [Уровень A]
• Для симптоматических женщин с умеренной/тяжелой ВВА  и женщин с менее значительными проявлениями, у которых смазки и увлажняющие кремы не эффективны, терапия эстрогенами в низкой дозе перорально или вагинально остается терапевтическим стандартом. Низко-дозированные вагинальные эстрогены предпочтительны, если симптомы ВВА являются единственным менопаузальным признаком. [Уровень A]
• Оспемифен является дополнительным методом лечения диспареунии. [Уровень A]
• Ведение  женщин с раком молочной железы или раком эндометрия в анамнезе зависит от ее предпочтений, потребностей, понимания потенциальных рисков и проводится совместно с  онкологом. [Уровень C]
• Терапия эстрогенами несет риск эффекта класса в отношении ВТЭ.  Низко-дозированные  вагинальные эстрогены характеризуются очень низким риском, нет данных  клинических исследований об увеличении  риска при применении этой формы эстрогенов. Данных о женщинах с повышенным риском ВТЭ недостает.  [Уровень C]
• Прогестагены обычно не показаны при использовании низко-дозированных вагинальных эстрогенов с целью лечения симптоматической ВВА. Данные о безопасности такой терапии более 1 года без противодействующего влияния прогестагенов в отношении эндометрия не доступны.  [Уровень B]
• Если женщина имеет высокий риск рака эндометрия или использует более высокую дозу вагинальной ЭТ, следует рассмотреть проведение трансвагинального УЗИ или периодическое добавление прогестагенов. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать рутинное  ежегодное обследование  эндометрия у бессимптомных женщин, использующих вагинальную ЭТ. [Уровень C]
• Мажущие выделения или кровотечение у женщин в постменопаузе с интактной маткой требует полного обследования,  которое может включать трансвагинальное УЗИ и/или биопсию эндометрия. [Уровень A]

 

Сила рекомендаций Уровень A:  Поддержаны достаточными, последовательными научными доказательствами Уровень B: Поддержаны недостаточными, непоследовательными научными  доказательствами Уровень C:  Базируются, в основном, на экспертном мнении