Физиологические и патологические роли локально экспрессируемых в эндометрии кисспептина и KISS1R

Physiological and pathological roles of locally expressed kisspeptin and KISS1R in the endometrium

В последние годы успехи в нейроэндокринологии помогли идентифицировать KNDy нейроны гипоталамуса, экспрессирующие, в том числе, полипептид кисспептин (KISS), участвующий в регуляции пульсаторного выброса гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и играющий важную роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Некоторые периферические органы и ткани, например, эндометрий, также способны экспрессировать кисспептин. В журнале Human Reproduction в рубрике «Разработки в репродуктивной микробиологии и медицине» опубликован мини-обзор, посвященный роли локально экспрессируемых в эндометрии кисспептина и его рецептора KISS1R в  функционировании эндометрия в норме и в развитии отдельных патологических состояний.

Кисспептин представляет семейство полипептидов, обладающих сходной структурой, функциями и происхождением, которые кодируются геном KISS1, расположенном в локусе 1q32.  Для выполнения своих биологических функций кисспептин связывается со своим рецептором KISS1R, который у человека обнаружен в мозге, гипофизе, плаценте, гонадах, желудочно-кишечном тракте, печени и сердечно-сосудистой системе [Clarke SA, Dhillo WS. Kisspeptin across the human lifespan: evidence from animal studies and beyond. J Endocrinol 2016;229(3): R83-R98. doi: 10.1530/JOE-15-0538]. Исходно нестабильный и биологически неактивный кисспептин-145, являющийся прямым продуктом гена KISS1, расщепляется на более короткие фрагменты с определенным числом аминокислотных остатков (KISS-54, KISS-14, KISS-13 и KISS-10).

Наиболее активно изучается функция кисспептина, экспрессируемого в периферических органах, как супрессора развития метастазов опухоли за счет ингибирования инвазии миграции клеток. Именно уменьшение экспрессии кисспептина в периферических органах может быть вовлечено в патогенез многих типов раковых образований, включая рак желудка, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы. Кроме того, кисспептин обнаруживается в эндокринных органах, включая жировую ткань и поджелудочную железу, и поэтому играет важную роль в регулировании энергетического баланса и метаболиза глюкозы в организме. 

Для гинеколога важно, что важнейшим регулятором пульсаторного выброса ГнРГ является один из членов семейства кисспептина ─ полипептид длиной 54 аминокислотных остатка (KISS-54), играющий ключевую роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и стимулирующий секрецию ФСГ и ЛГ. В свою очередь, эти два гормона регулируют секрецию половых стероидов в гонадах, гаметогенез и циклические изменения в эндометрии в течение менструального цикла (Pinilla L, et al. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms. Physiol Rev 2012;92:1235–1316).

Таким образом, секретируемый в гипоталамусе кисспептин, играет важную, хотя и опосредованную, роль в функционировании эндометрия (Trevisan CM, et al.  Kisspeptin / GPR54 system: what do we know about its role in human reproduction? Cell Physiol Biochem 2018;49:1259–1276). В настоящее время доказано, что экспрессируемые непосредственно в эндометрии кисспептин и его рецептор KISS1R принимают участие в развитии физиологических изменений и ряда патологических состояний эндометрия (Рис 1).

 Рис.1. Роли кисспептина и KISS1R в развитии физиологических и патологических состояний эндометрия. KISS1R: рецептор кисспептина

Кисспептин и KISS1R способствуют поддержанию гомеостаза эндометрия, ингибируют аномальную гиперплазию эндометрия и улучшают рецептивность и децидуализацию эндометрия, необходимые для его подготовки к имплантации эмбриона. Низкие уровни экспрессии кисспептина и KISS1R могут участвовать в патогенезе некоторых заболеваний эндометрия, например, эндометриоза и рака эндометрия. Однако многие вопросы, включая структуру, распределение, регулирование и функцию  кисспептина в эндометрии, остаются неясными до настоящего времени. Хотя упомянутые выше четыре пептида, принадлежащие к семейству кисспептина, могут активировать одни и те же рецепторы с одинаковой аффинностью и эффективностью, не все они способны оказывать сходное влияние на сигнальные пути в клетках эндометрия или вызывать ожидаемые физиологические эффекты [Tsoutsouki J, et al. Kisspeptin in the prediction of pregnancy complications. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:942664]. Поэтому, должны быть четко определены главные пептиды семейства кисспептина, вовлеченные в регулирование функции эндометрия.  Baba и соавт. продемонстрировали, что уровень экспрессии и распределение кисспептина и KISS1R в эндометрии отличались в различные фазы менструального цикла, но в других исследованиях эти данные пока не были подтверждены [Baba T, et al. Menstrual cyclic change of metastin / GPR54 in endometrium. Med Mol Morphol 2015;48:76–84].

Чтобы понять регулирующие механизмы этих пептидов в эндометрии в нормальных условиях, важно определить, какой тип клеток эндометрия в большей мере экспрессирует кисспептин и KISS1R во время различных фаз менструального цикла, а также связанные с этим изменения в уровнях их экспрессии. Для понимания механизмов, определяющих  регулирование и функции кисспептина и KISS1R в эндометрии, важно помнить, что матка значимо зависит от регулирующего влияния эстрогенов и прогестерона [MacLean JA, Hayashi K. Progesterone actions and resistance in gynecological disorders. Cells 2022;11:647]. Многие заболевания, связанные с нарушением функции эндометрия являются результатом именно дефекта регулирующего влияния эстрогенов и прогестерона [Yilmaz BD, Bulun SE. Endometriosis and nuclear receptors. Hum Reprod Update 2019;25:473–485; Yang T, et al. Lipid metabolism and endometrial receptivity. Hum Reprod Update 2022;28:858–889]. Поэтому с большой степенью вероятности, можно полагать, что кисспептин и KISS1R могут быть вовлечены в регулирующие механизмы эстрогенов и прогестерона, поскольку также играют важную роль в поддержании гомеостаза эндометрия. В связи с этим, подлежат дальнейшему изучению вопрос: каким образом эти пептиды регулируют эндометрий, находящийся под влиянием эстрогенов и прогестерона при различных физиологических или патологических состояниях, чтобы лучше  понять взаимосвязи этих пептидов с половыми стероидами. В ряде исследований авторы изучали возможное участие кисспептина и KISS1R в патогенезе ряда патологических состояний и заболеваний, таких как эндометриоз, рак эндометрия или нарушение процессов децидуализации [Abdelkareem AO, et al. Immunoreactivity of kisspeptin and kisspeptin receptor in eutopic and ectopic endometrial tissue of women with and with-out endometriosis. Reprod Sci 2020;27:1731–1741; Kang HS,  et al. GPR54 is a target for suppression of metastasis in endometrial cancer. Mol Cancer Ther 2011;10:580–590;  Wu S, et al. Expression of kisspeptin/GPR54 and PIBF/PR in the first trimester trophoblast and decidua of women with recurrent spontaneous abortion. Pathol Res Pract 2014;210:47–54].

В большинстве исследований, в которых оценивались эффекты пептидов семейства кисспептина при заболеваниях эндометрия, основное внимание было сосредоточено на их участии в подавлении процесса метастазирования раковых клеток. Однако молекулярные механизмы и сигнальные пути, вовлеченные в ингибирование образования метастазов под влиянием кисспептина при различных заболеваниях эндометрия, все еще до конца неясны и требуют дальнейшего изучения. В дополнение к подавлению развития метастазов кисспептин и KISS1R могут благоприятно влиять на патогенез онкологических заболеваний, оказывая регулирующие физиологические воздействия и подавляя развитие кровеносных сосудов (ангиогенез) и воспалительные реакции, которые пока изучены недостаточно (Рис 1).

Таким образом, кисспептин и KISS1R экспрессируются в эндометрии и могут играть важную роль в поддержании его нормального гомеостаз, а во время беременности регулируют рецептивность и процессы децидуализации. Дефицит кисспептина и KISS1R в эндометрии может привести к развитию ряда патологических состояний, таких как эндометриоз и рак эндометрия. В целом, кисспептин и KISS1R важны для поддержания нормальных физиологических функций эндометрия.

В заключение своего мини-обзора, суммируя множественные эффекты кисспептина и его рецептора KISS1R в эндометрии, авторы подчеркнули, что проведение дальнейших исследований несомненно расширит наше понимание регулирующих механизмов влияния этого важного семейства пептидов на функционирование периферических отделов репродуктивной системы.

Источник:

Zhang J, Jin L, Kong L, et al. Physiological and pathological roles of locally expressed kisspeptin and KISS1R in the endometrium. Hum Reprod 2023;38(7):1253–1260. https://doi.org/10.1093/humrep/dead080