Как следует использовать тесты для определения овариального резерва?

How Should You Use Ovarian Reserve Tests?

 

Peter Kovacs, MD, PhD http://www.medscape.com/viewarticle/842158 Medscape Ob/Gyn / Viewpoints 02 апреля 2015

 

В статье представлено краткое содержание документа, отражающего  мнение экспертного комитета Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM) по вопросам оценки и интерпретации показателей, применяемых для определения овариального резерва  [Testing and Interpreting Measures of Ovarian Reserve: A Committee Opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2015;103:e9-e17], и комментарий проф. Peter Kovacs на этот документ.

 

История вопроса

 

Пиковый показатель числа овариальных фолликулов достигается к 18-20 неделе гестации и с этого момента их число начинает снижаться вплоть до менопаузы. Скорость снижения числа овариальных фолликулов генетически предопределена и не находится под влиянием беременности, лактации  или использования контрацептивных препаратов. Большинство овариальных фолликулов  фактически уже потеряно к тому времени, как женщина входит в репродуктивный период, т.е. в момент менархе [1]. Оперативные вмешательства на яичниках, химиотерапия, лучевая терапия или любое нарушение кровоснабжения могут ускорить потерю фолликулов. Кроме того, определенные генетические мутации (45 XO, гена FMR1) связаны с ускорением снижения числа фолликулов.

 

Рост фолликулов происходит волнообразно и требуется, по крайней мере, 3 месяца до того момента когда примордиальный фолликул достигает стадии развития, необходимой  для того, чтобы могла произойти овуляции. Рост фолликулов на заключительном этапе регулируется различными гормонами и зависит от взаимодействия между яичниками и гипофизом. Именно в течение этих последних 2 недель отбирается фолликул, предназначенный для овуляции, происходит его прогрессирующее развитие вплоть до момента  овуляции [1].

 

В последние годы наметилась четкая тенденция к более позднему рождению детей [2], поэтому так важно обсудить с женщинами неизбежное возрастное снижение фертильности  и качества ооцитов. В данном документе приводится мнение комитета экспертов ASRM по вопросам, касающимся  оценки преимуществ и недостатков отдельных тестов для измерения овариального резерва, и обсуждается их интерпретация.

 

Экспертное мнение ASRM

 

В начале документа дается определение термина «овариальный резерв» ─ это оценка числа и качество ооцитов. Определение овариального резерва, как правило, делается с целью прогнозирования репродуктивного потенциала женщины и возможного срока наступления менопаузы.

 

Существует различные тесты для оценки функциональной активности яичников:

 

• Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ─  ключевой стимул для финального развития фолликула. Образование и выделение ФСГ по механизму обратной связи регулируется уровнем эстрадиола и ингибина В, при этом уровень последнего зависит от числа оставшихся в яичниках фолликулов. По мере снижения числа фолликулов и уровня ингибина В  подавляющее влияние на ФСГ также снижается, поэтому повышение содержания ФСГ означает снижение пула фолликулов в яичниках. Несмотря на то, что повышение уровня ФСГ ─ довольно хороший инструмент для прогнозирования бедного ответа яичников во время лечения бесплодия, этот показатель слабо связан с полной невозможностью наступления  беременности. Предложенные пороговые значения этого гормона в литературных источниках значительно различаются и вероятная невозможность наступления беременности может быть обоснованно предсказана только в случае очень высоких значений ФСГ (>18-20 МЕ/л), что редко встречается среди пациенток, получающих лечение по поводу бесплодия. Высокий уровень ФСГ не коррелирует с повышенным риском анеуплоидии. Уровень ФСГ характеризуется значительной изменчивостью от цикла к циклу, но повторные определения этого параметра в ожидании «хорошего» цикла, как было показано, не улучшают окончательный результат. Высокий уровень эстрадиола в ранней фолликулиновой фазе указывает только на ускорение роста/развития фолликулов и может отмечаться в случае сниженного овариального резерва,  однако этот тест не достаточен для прогнозирования бедного ответа со стороны яичников при лечении бесплодия.

 

• Тест с нагрузкой кломифена цитратом ─ динамический тест для определения функциональной активности яичников. У женщин с низким овариальным резервом после назначения  100 мг кломифена цитарат в течение  5 дней повышаются значения ФСГ. Однако этот тест  не повышает точность определения базовых значений ФСГ и числа антральных фолликулов и поэтому, не должен использоваться с целью их замены.

 

• Антимюллеровый гормон (АМГ) ─ пептид, который продуцируют малые фолликулы, Этот показатель остается  довольно стабильным в течение цикла и его вариабельность от цикла к циклу также низка. Низкие показатели АМГ показывают хорошую корреляцию с бедным ответом яичников во время лечения бесплодия, но его ценность для  подтверждения невозможности наступления беременности  ограничена.

 

• Число антральных фолликулов (ЧАФ) ─ общее число фолликулов диаметром от   2 мм до  10 мм в обоих яичниках. Хотя этот показатель характеризуется низкой вариабельностью в отдельных циклах, может отмечаться значительная вариабельность результатов у разных исследователей вследствие недостаточного опыта или класса аппарата для УЗИ. Низкие значения ЧАФ (< 7) связаны с бедным ответом яичников во время лечения бесплодия. Однако, как и в случае с АМГ, прогнозирующая способность в отношении невозможности наступления беременности ограничена.

 

По мнению экспертного комитета  ASRM, не следует измерять уровень ингибина B в качестве маркера функции к яичников. Кроме того, согласно рассматриваемому документу, комбинация нескольких маркеров значимо не улучшает точность определения величины овариального резерва.

 

Авторы данного документа пришли к заключению, что несмотря на наличие  многих доступных тестов для оценки  состояния фолликулярного пула в яичниках, полученные низкие результаты не должны использоваться для отказа пациенткам в использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для лечения бесплодия.

 

Точка зрения проф. Kovacs

 

Существует множество потенциальных причин для оценки овариального резерва. Такая информация полезна для пациенток, планирующих сроки заведения семьи. Возможность прогнозирования срока наступления  менопаузы также может быть полезной. Кроме того, лечение, которое может оказать негативное влияние на овариальный резерв, должно сопровождаться динамическим измерением этого показателя. Пациентки, которым назначаются различные методы ВРТ с целью  получения беременности, хотели бы знать, какова вероятность успешности такого лечения. К сожалению, доступные тесты не всегда  полезны при решении этих проблем.

 

Так для чего тогда мы можем использовать эти тесты? Пациентки, у которых планируется использование ВРТ, сначала подвергнутся стимуляции овуляции для  рекрутирования несколько ооцитов. Для получения  оптимальных результатов лечения следует стремиться к получению 10-15 ооцитов [3,4]. Однако  отдельные пациентки неодинаково  реагируют  на стимуляцию овуляции. Маркеры овариального резерва могут быть полезными, чтобы точно предсказать вероятный бедный ответ или, наоборот, чрезмерный ответ яичников [5,6]. Результаты этих тестов могут помочь разделить  пациенток на группы, у которых можно ожидать бедный, нормальный или чрезмерный ответ, что позволит избрать адекватный  протокол лечения и дозу гонадотропина для стимуляции овуляции [7].

 

Оценка функции яичников должна быть частью обследования бесплодной супружеской пары. Хотя предельно низкие значения овариального резерва не всегда исключают возможность наступления беременности при использовании ВРТ, все же они связаны с очень низкой вероятностью успеха. Поэтому, крайне низкие показатели  AMГ или ЧАФ или очень высокие уровни ФСГ могут быть поводом для обсуждения с женщиной чрезвычайно низкого шанса получения беременности. В таких случаях пациентке можно рекомендовать  варианты альтернативного лечения, такие как донация яйцеклетки, и по возможности отговорить ее от проведения повторного курса лечения.

 

Для правильной интерпретации полученных  результатов обследования важно также учитывать возраст женщины  [8]. Даже низкие показатели овариального резерва у относительно молодой женщины с большей вероятностью укажут на наличие пусть небольшого числа яйцеклеток потенциально хорошего качества, что дает хороший шанс для наступления беременности. Однако те же самые показатели у женщины более старшего возраста, означают наличие небольшого числа яйцеклеток и при этом низкого качества, поэтому шанс успешного лечения в таких случаях бывает крайне низок.

 

Ссылки:

1. Gougeon A. Regulation of follicular ovarian development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev. 1996;17:121-155.

2. Tremellen K, Savulescu J. Ovarian reserve screening: a scientific and ethical analysis. Hum Reprod. 2014;29:2606-2614.

3. van der Gaast MH, Eijkemans MJ, van der Net JB, et al. Optimum number of oocytes for a successful first IVF treatment cycle. Reprod Biomed Online. 2006;13:476-480.

4. Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. Hum Reprod. 2011;26:1768-1774.

5. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006;12:685-718.

6. Broer SL, Dólleman M, Opmeer BC, Fauser BC, Mol BW, Broekmans FJ. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011;17:46-54.

7. Nelson SM, Yates RW, Lyall H, et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod. 2009;24:867-875.

8. van Rooij IA, Bancsi LF, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. Women older than 40 years of age and those with elevated follicle-stimulating hormone levels differ in poor response rate and embryo quality in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003;79:482-488.