Призовое место Российских ученых на ежегодной конференции NAMS

3-6 октября 2018 года, в г. Сан-Диего (Калифорния, США) прошла 29-я ежегодная конференция Североамериканской Ассоциации по Менопаузе (NAMS)

На этот раз главным научным лозунгом конференции был «Инновации, доказательства и индивидуализация: развитие новых подходов ведения женщин в менопаузе».

Основные научные направления конференции: новые открытия и возможности в терапии вазомоторных симптомов, генитоуринарный менопаузальный синдром, сексуальное здоровье в постменопаузе, ожирение и избыточный вес, профилактика и лечение постменопаузального остеопороза.

В состав научной программы была включена постерная секция, где специальным жюри отобраны три выдающиеся работы за 2018 год. Первый приз получила работа Diana L. Bitner из США, за работу «Факторный анализ в период менопаузального перехода». Второй приз присвоен проф. С.В. Юреневой, ведущему научному сотруднику НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова за работу «Вагинальные симптомы, микробиота и локальный иммунитет у женщин в постменопаузе». Также приз вручен Ana Carolina Salazar Romo из Мексики за работу «Взаимосвязь между кальцификацией сосудов молочной железы и сердечно-сосудистым риском у женщин в постменопаузе»

Вот некоторые аспекты, изложенные в ходе научных сессий конференции, которыми нам хотелось бы поделиться. 

Новое в понимании патогенеза вульвовагинальной атрофии

Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС), наблюдающийся более чем у 50% пациенток в климактерическом периоде, представляет собой комплекс патологических симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических изменений в эстрогензависимых тканях нижней трети мочеполового тракта. Основными его проявлениями являются симптомы вульвовагинальной атрофии (ВВА), а также различные расстройства мочеиспускания, связанные с цистоуретральной атрофией. В отличие от вазомоторных симптомов, которые в большинстве случаев исчезают со временем, симптомы ГУМС имеют стойкую тенденцию к прогрессии, значительно ухудшая качество жизни женщин. Учитывая патогенез заболевания, во всем мире для его лечения широко используются препараты эстрогенов, при этом местная, а не системная терапия оказывает наиболее выраженный положительный эффект. Однако, несмотря на это, остается целый ряд пациенток, которые плохо отвечают на стандартное лечение, сохраняя все проявления ВВА. В Российских и зарубежных исследованиях было показано, что у женщин, страдающих ГУМС, во влагалищном содержимом снижено количество лактобактерий, а видовой состав микробиоты представлен в основном факультативно-анаэробными/аэробными микроорганизмами. Однако появляется все больше данных о нормальном соотношении лакто- и других видов бактерий в составе микробиоценоза этих женщин. Недавно ученые продемонстрировали, что не только различия видов микроорганизмов, но структура самой лактофлоры может иметь важное значение при развитии ВВА. «Золотой стандарт» терапии ВВА  основан на использовании локальных эстрогенов.  В нижних отделах урогенитального тракта экспрессируются как  эстрогеновые рецепторы, так и рецепторы андрогенов.  При этом последние могут воздействовать на эпителий влагалища как через собственные рецепторы, так и перекрестно (через рецепторы эстрогенов путем конверсии). В настоящее время терапия андрогенами рассматривается в качестве альтернативной в лечении симптомов атрофии. Одним из подтверждений оправданности такого подхода является большое количество клинических испытаний с использованием дегидроэпиандростерона (ДГЭА), гормонального предшественника, способного проявлять как андрогенную, так и эстрогенную активность. Вагинальный ДГЭА демонстрирует положительные эффекты на симптомы и отсутствие системного изменения уровней гормонов в крови. Перспективными направлениями в изучении проблемы вульвовагинальной атрофии являются исследования, посвященные внутриклеточному синтезу половых гормонов (интракринология), как основного их источника у женщин в менопаузе. Ученые предлагают не устанавливать корреляцию  между выраженностью симптомов ВВА и уровнем гормонов в плазме крови. Важным представляется изучение полиморфизма генов рецепторов половых стероидов, перекрестной регуляции активности рецепторов, что как предполагают ученые, может пролить свет на понимание всех сигнальных путей и молекулярных механизмов, лежащих в основе распространенной проблемы ВВА. Таким образом, перед научным сообществом стоит непростая задача идентификации всех «участников» развития патологических процессов мочеполового тракта для того, чтобы максимально оптимизировать подходы к лечению ГУМС у всех групп пациенток в менопаузе и после овариоэктомии.

Литература:

1. Генитоуринарный менопаузальный синдром: оптимизация терапии вагинальных симптомов. Е.Г.Еприкян, С.В.Юренева, Е.И.Ермакова, А.В.Глазунова. Гинекология 2018; 20 (3): 52–56. doi: 10.26442/2079-5696_2018.3.52-56

2. Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Traish AM, Vignozzi L, Simon JA, Goldstein I, Kim NN. Sex Med Rev. 2018 Oct;6(4):558-571. doi: 10.1016/j.sxmr.2018.03.005. Epub 2018 Apr 7.

3. Is vulvovaginal atrophy due to a lack of both estrogens and androgens? Labrie F1, Martel C, Pelletier G. Menopause. 2017 Apr;24(4):452-461. doi: 10.1097/GME.0000000000000768

Новые данные и перспективы лечения менопаузальных вазомоторных симптомов

По оценкам экспертов, к 2030 году во всем мире 1,2 миллиарда женщин будут находиться в состоянии менопаузы. Увеличивающаяся продолжительность жизни наряду со сниженным уровнем рождаемости и различные государственные реформы заставляют ученых и клиницистов искать все новые подходы к терапии менопаузальных расстройств, профилактике заболеваний и улучшению качества жизни женщин. Вазомоторные симптомы являются значимой социальной и медицинской проблемой, поскольку их испытывают до 75% женщин в менопаузе. Из-за ограничений в использовании МГТ ученые предлагают различные альтернативные варианты патогенетически обоснованного лечения симптомов менопаузы, в том числе «приливов жара». Как известно, ключевым фактором в их возникновении является нарушение механизмов температурной регуляции в гипоталамусе. Оно возникает в результате развития инволюционного дефицита эстрогенов, вслед за которым происходит значительный сдвиг в балансе нейромедиаторов, а именно норадренергической и серотонинергической систем, в связи с чем устанавливаются новые границы термонейтральной зоны, и запускаются процессы теплоотдачи, лежащие в основе приливов. Однако, как предполагают ученые, эти механизмы не являются единственными причинами их возникновения. В последние два десятилетия были сделаны значительные открытия в области нейроэндокринологии, в частности были идентифицированы KNDy нейроны гипоталамуса, экспрессирующие нейротрансмиттеры кисспептин (KISS), нейрокинин В (NKB) и динорфин (Dyn), и показана их способность влиять на терморегуляторные зоны, находящиеся с ними в непосредственной анатомической близости. Более того установлено, что эти нейроны гипертрофируются у женщин в менопаузе, увеличивая тем самым свое воздействие. Не так давно было проведено исследование, в котором у молодых здоровых женщин в ответ на внутривенное введение синтетического NKB развивались приливы жара, характерные для менопаузы. Эти открытия легли в основу разработки нового подхода к терапии вазомоторных симптомов. В настоящее время в Великобритании проходят фазу II клинических испытаний селективные антагонисты рецептора нейрокинина В (NK3R). Препарат, названный Pavinetant (MLE-4901, компания MILLEDO THERAPEUTICS), демонстрирует уменьшение проявлений приливов жара у 38% женщин спустя 3 дня от начала терапии и у 72% спустя 4 недели по сравнению с группой контроля. Помимо этого, он оказывает положительное воздействие на качество сна, а также способен влиять на симптомы спонтанной гипертензии и снижать частоту сердечных сокращений. Другой препарат, Fezolinetant (ESN-364, компания Astellas), демонстрирует снижение частоты и тяжести приливов более чем на 90% в плацебо-контролируемом испытании, завершение которого планируется в августе 2019г. Фармацевтическая компания «KaNDy Therapeutics» разработала препарат антагониста рецепторов нейрокининов 1 и 3 (NR1R, NK3R), который показал хорошие результаты в сравнении с плацебо в отношении воздействия на ряд симптомов менопаузы: сонливость (улучшение у 21% пациентов против 0% у группы плацебо), головная боль (21%), головокружение (5% в сравнении с плацебо 0%). Не сообщается о серьезных побочных эффектах от использования данных средств, а также об ограничениях для их назначения. Таким образом, мы имеем новые перспективные возможности в терапии вазомоторных симптомов у женщин в менопаузе и после овариоэктомии. Это особенно важно и актуально для тех из них, кто имеет противопоказания к стандартной терапии МГТ или просто отказывается от нее, опасаясь потенциальных рисков и осложнений.

Литература:

1. Вазомоторные симптомы в менопаузе: центральные триггеры, эффекторы и новые возможности патогенетической терапии. С.В. Юренева, В.Г. Аверкова. Российский вестник акушера-гинеколога, №5 2018г. ttps:/doi.org/10.17116/rosakush20181805143

2. Deal watch: Neurokinin 3 receptor antagonist revival heats up with Astellas acquisition. Cully M. Nat Rev Drug Discov. 2017 May 31;16(6):377. doi: 10.1038/nrd.2017.102

Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Julia K Prague, MBBS, Rachel E Roberts et al. The Lancet. Volume 389, issue 10081, p1809-1820, may 06, 2017. doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30823-1

3. What's in a name: are menopausal "hot flashes" a symptom of menopause or a manifestation of neurovascular dysregulation? Miller VM. et al.Menopause. 2018 Jun;25(6):700-703. doi: 10.1097/GME.0000000000001065

Пересмотр критериев для ожирения у менопаузальных женщин. Перспективы

Общепринятым показателем для оценки ожирения является индекс массы тела (ИМТ). Однако в среде ученых существуют опасения относительно достоверности ИМТ как меры оценки ожирения в постменопаузе. Это связано с тем, что у этих женщин происходят естественные изменения композиционного состава тела (перераспределение жировой ткани, накопление висцерального жира), а также снижение скелетной мышечной массы и уменьшение роста. Поправки на эти процессы должны быть учтены при обследовании и постановке диагноза «Ожирение» у женщин после наступившей менопаузы.

В отличие от ИМТ, который является косвенной мерой оценки ожирения и не отличает мышечную массу от жировой, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) обеспечивает точное измерение массы и распределения жировой ткани и считается золотым стандартом измерения жировых отложений. Результаты недавно опубликованных данных исследования Women's Health Initiative (WHI) подтверждают это. У 67,6 % женщин в постменопаузе с ИМТ <30 кг / м2 было диагностировано ожирение согласно критериям DXA (> 35% жира).   По-видимому, ИМТ 30 кг / м2 не является подходящим показателем для выявления ожирения у женщин в постменопаузе и должен быть пересмотрен. Отрицательные последствия ожирения частично связаны с особенностями распределения жира. Так, висцеральный жир четко коррелирует с развитием метаболического синдрома, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом II типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как подкожный жир оказывается более благоприятным в этом отношении. Таким образом, именно после наступления менопаузы женщины находятся в зоне повышенного риска развития данных осложнений. Исследование «Улучшение метаболического профиля женщин с резистентностью к инсулину» (EMPOWIR) было основано на данных доктора Харриетт Могул, где женщины, которые страдали ожирением и имели инсулинорезистентность (ИР), снизили вес и в дальнейшем поддерживали его при лечении углеводной модифицированной диетой и метформином (Mogul et al., Heart Disease, 2001; 3: 285). Женщины в возрасте от 35 до 55 лет, которые прибавили в весе не менее 20 фунтов (9 кг) с 20 лет, с ИМТ <35 были включены в исследование. Проводилась первоначальная оценка уровня глюкозы в сыворотке крови натощак, в течение 2-х часов при проведении ГТТ, фиксировалось повышение уровня инсулина (> 100 единиц под кривой, сделанной в течение 2 часов). Затем проводились   семинары по питанию 4 раза в неделю, объясняющие концепции и способы рационального питания. После этого все участники были разделены на группы: только диета (D), метформин и диета (М), Метформин + Росиглитазон и диета (MR) в течение 6 месяцев. В течение следующих 6 месяцев группа D (только диета) была рандомизирована в одну из других групп. Все испытуемые снизили вес за 6 месяцев  в среднем на 5%  от исходного (Mogul, Freeman, Nguyen и др. PLoS One 2014; 9 e108264). Следует отметить, что через 12 месяцев показатели инсулинорезистентности (HOMA-IR) уменьшался в обеих группах с применением лекарственных препаратов, а уровень лептина оставался на прежнем уровне. Через 6 месяцев  показатели адипонектина увеличились в MR группе, а уровень грелина оставался на прежнем уровне. Композиционный состав тела измеряли исходно и через 12 месяцев. Во всех группах было отмечено снижение содержания висцерального жира (Mogul. Фримен Нгувен. Endocr Pract 2016, 22: 575-586). На основании данных проведенного исследования ученые сделали вывод, что углеводная модифицированная диета и метформин успешно помогают женщинам с инсулинорезистентностью и ожирением терять вес, поддерживать потерю веса и улучшить чувствительность к инсулину, а также  способствуют уменьшению количества висцерального жира без повышения уровня грелина или снижения уровня лептина.

Таким образом, наметилась необходимость пересмотра критериев для диагноза «ожирение» у женщин в менопаузе с учетом особенностей физиологических процессов и характера перераспределения жировой ткани, происходящих в этот период, для более рационального подхода к  своевременному выявлению пациенток с избыточным содержанием висцеральной жировой ткани и  персонифицированной тактике ведения данных пациенток.

Литература:

1.Is BMI a valid measure of obesity in postmenopausal women?

Banack HR, Wactawski-Wende J, Hovey KM, Stokes A. Menopause. 2018 Mar;25(3):307-313. doi: 10.1097/GME.0000000000000989.

2. Obesity and Weight Loss. EMPOVIR Study Findings. Ruth Freeman et. al

По материалам NAMS 2018