Геномный анализ раскрывает возможную роль AMГ в бесплодии при СПЯ

Genomic Analysis Reveals Possible Role of AMH in PCOS Infertility

Антимюллеровый гормон (АМГ) продуцируется гранулезными клетками в развивающемся фолликуле. Уровни АМГ в сыворотке в любой момент времени отражают величину овариального резерва у данной женщины, однако его воздействие на фолликулогенез изучено недостаточно. Результаты геномного исследования, опубликованные в журнале Science Advance, раскрывают возможную роль АМГ в репродуктивной биологии и снижении фертильности при синдроме поликистозных яичников (СПЯ). У пациенток с СПЯ уровень АМГ повышен и возможно ─ это не просто один из признаков данного расстройства, а фактор, напрямую влияющий на фолликулогенез и овуляцию.

Антимюллеровый гормон (АМГ) продуцируется гранулезными клетками в развивающемся фолликуле. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что концентрации этого гормона снижаются в течение репродуктивного периода жизни женщины, начиная примерно с 25 лет и вплоть до не обнаружимых уровней в постменопаузе. Определение содержания AMГ используется для оценки овариального резерва, в том числе, у страдающих бесплодием женщин при выборе протокола для стимуляции овуляции в этой популяции женщин. Однако влияние АМГ на процессы фолликулогенеза изучено недостаточно.

При синдроме поликистозных яичников (СПЯ) нарушается фолликулогенез и наблюдается ановуляция. Четкий вклад повышенного уровня АМГ в патологические процессы, происходящие на молекулярном уровне при СПЯ и в развитие его клинических симптомов неясен, поскольку до настоящего времени не проводились исследования по изучению влияния постоянно повышенного уровня АМГ в экспериментальных контролируемых условиях на моделях in vivo.

С целью изучения эффекта постоянной паракринной стимуляции АМГ на фолликулогенез у человека ученые использовали сложный метод ксенотрансплантации. Мышам с иммуносупрессией пересаживали ксенотрансплантат коры яичника человека, содержащий фолликулы, причем вместе с эндотелиальными клетками, выращенными in vitro. В экспериментальной группе это были клетки, трансдуцированные рекомбинантным лентивирусом для продукции АМГ, а в контрольной группе эти клетки АМГ не выделяли.

Затем фолликулы извлекались и проводилось секвенирование РНК единичных клеток (single-cell RNA sequencing). Транскриптомный анализ и иммуноокрашивание (immunolabeling) показали, что постоянно высокий уровень АМГ оказывал заметное влияние на рост антральных фолликулов, что характеризовалось универсальным увеличением факторов, связанных с синтезом и/или метаболизмом холестерина и половых стероидных гормонов, а также с ранней экспрессией факторов, которые в норме появляются на более поздних стадиях фолликулогенеза. При этом гранулезные клетки, клетки теки антральных фолликулов и стромальные клетки демонстрировали молекулярные признаки лютеинизации. Таким образом, суперфизиологический уровень АМГ сам по себе вносит вклад в развитие овуляторной дисфункции вследствие ускорения созревания и/или лютеинизации антральных фолликулов.

«Полученные данные отделяют повышенный уровень AMГ от характерных для СПЯ метаболических и гиперандрогенных нарушений, на которых обычно концентрируется внимание ученых, и позволяют предположить, что это вызывает молекулярный каскад, способствующий, по крайней мере частично, ановуляторному фенотипу, характерному для этих пациенток», полагают исследователи. Кроме того, они получили доказательства того, что постоянно высокий уровень АМГ может вызывать повышение экспрессии рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) на более ранних стадиях фолликулогенеза, таким образом, усиливая негативное воздействие повышенной продукции ЛГ гипофизом.

Наши результаты подчеркивают широкое влияние AMГ на транскрипционную активность в фолликулах и поддерживают независимую роль сигнальных путей АМГ в процессах дисрегуляции фолликулогенеза, ведущих к прекращению овуляции у женщин с СПЯ», отмечают авторы исследования.

Эти результаты несомненно вызывают большой интерес, тем не менее исследователи предостерегли против скороспелых выводов, так как повышенный уровень АМГ почти всегда наблюдается в сочетании с одним или более симптоматическими признаками СПЯ.

«Тем не менее, несмотря на некоторые ограничения, проведенный анализ обеспечивает более глубокое понимание воздействия AMГ на фолликулогенез у человека и предполагает наличие выраженного эффекта на созревание антральных фолликулов», заключают авторы.

Возможно в дальнейших исследованиях будут предложена лекарственная терапия, влияющая на уровень АМГ, способствующая восстановлению менструального цикла и устранению других симптомов, связанных с СПЯ.

Источник:

Man L,  Lustgarten Guahmich N,  Kallinos E, et al.  Chronic superphysiologic AMH promotes premature luteinization of antral follicles in human ovarian xenografts. Sci Adv 2022;8(10):eabi7315. doi: 10.1126/sciadv.abi7315