Новое лекарство для лечения менопаузальных симптомов проходит тестирование 3 фазы

Novel Drug for Menopause Symptoms Passes Phase 3 Test

В ходе Ежегодной конференции Эндокринологического общества (Endocrine Society), состоявшейся 11-14 июня 2022 года (Атланта, штат Джорджия, США), были доложены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого  исследования SKYLIGHT 2. В этом исследовании оценивалась эффективность лечения менопаузальных симптомов препаратом фезолинетант ─ селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-3 (neurokinin-3 (NK3)) и были продемонстрированы весьма обнадеживающие результаты.

Вследствие непереносимости или наличия противопоказаний для применения гормональной терапии, продолжаются разработки различных альтернативных вариантов патогенетически обоснованного лечения менопаузальных симптомов, в том числе, приливов. В последние годы успехи в нейроэндокринологии помогли идентифицировать KNDy нейроны гипоталамуса, экспрессирующие нейротрансмиттеры кисспептин (KISS), нейрокинин В (NKB) и динорфин (Dyn), способные оказывать влияние на расположенные рядом зоны терморегуляции. Показано, что в ответ на внутривенное введение молодым здоровым женщинам синтетического NKB развивались приливы жара, характерные для менопаузы. Эти открытия легли в основу разработки нового подхода к терапии вазомоторных симптомов.

В ходе ежегодной конференции Эндокринологического общества США были доложены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого, двойного-слепого исследования SKYLIGHT 2, в котором применялся селективный ингибитор рецепторов к NK3 фезолинетант (Fezolinetant; ESN-364, компания Astellas), назначаемый перорально один раз в день для лечения менопаузальных симптомов. Активация рецепторов NK3 стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе. Блокируя рецепторы NK3, можно подавлять вазодилятацию и другие связанные с этим эффекты.

Исследование SKYLIGHT 2: две фазы

В SKYLIGHT 2  были включены 484 здоровые женщины с менопаузальными симптомами, которые были рандомизированы для получения 30 мг или 45 мг препарата или плацебо в 120 центрах Северной Америки и Европы. В первой фазе исследования безопасность и эффективность была оценена более чем через 12 недель. Во второй дополнительной фазе получавшие плацебо пациентки были повторно рандомизированы для приема одной из вышеуказанных доз фезолинетанта. Все участницы, получавшие активное лечение остались в ранее обозначенных группах. Все пациентки наблюдались в течение еще 40 недель, т.е. в целом в течение 52 недель.

Главные конечные точки ─ частота и тяжесть умеренных / выраженных вазомоторных симптомов по данным самих пациенток, которые вели электронный дневник. Было изучено также несколько вторичных конечных точек, включая сообщаемые пациентками данные, касающиеся качества сна.

Снижение частоты и интенсивности вазомоторных симптомов

Как можно было ожидать, у пациенток на фоне плацебо отмечалось снижение частоты умеренных / выраженных вазомоторных симптомов примерно на 40% за первые 12 недель (так называемый «эффект плацебо»). Однако по сравнению с этими женщинами, участницы, получавшие лечение фезолинетантом, отметили более быстрое и значительное снижение симптомов примерно на 60% к 12 неделе.

Снижение тяжести вазомоторных симптомов было также значительным, хотя и менее выраженным по сравнению с частотой, но оно четко обозначилось в обеих группах женщин, получавших активное лечения уже примерно через 2 недели. Результаты исследования продолжали демонстрировать преимущества фезолинетанта в течение первых 12 недель терапии и затем оставались стабильными при увеличении длительности лечения вплоть до 40 недель.

В целом, снижение частоты вазомоторных симптомов носило постоянный характер при использовании обеих доз фезолинетанта в течение всего исследования, поэтому к 52 неделе оно оказалось на 25% больше значимым по сравнению с отмеченными к 12 неделе показателями.

В ходе обсуждения результатов SKYLIGHT 2 одна из авторов исследования, д-р Genevieve Neal-Perry, возглавляющая отделение акушерства и гинекологии в Университете Северной Каролины (США), отметила: «Мы видим, что к 52 неделе получавшие плацебо пациентки, которые были переключены на активное лечение, имели значительное снижение приливов и по своим показателям походили на тех, кто изначально был рандомизирован для приема фезолинетанта».

Другие результаты были также в пользу фезолинетанта по сравнению с плацебо. Например, отмеченное к 12 неделе снижение нарушений сна наблюдалось в течение всех 52 недель исследования. Нормализация качества сна казалась несколько большей на фоне более высокой дозы препарата, но эффективность лечения к 52 неделе среди пациенток, переключившихся на активное лечение после получения плацебо была сходной с женщинами, наблюдавшимися изначально на фоне лечения обеими дозами препарата.

Отсутствие серьезных побочных эффектов

Ни в одной из групп женщин, получавших лечение фезолинетантом, не было отмечено никаких серьезных, связанных с лечением неблагоприятных событий. Одна пациентка, получавшая  плацебо (<1%), две пациентки на фоне 30 мг фезолинетанта (1,2%) и пять пациенток, получавших 45 мг (3%) препарата, прекратили терапию вследствие побочных эффектов, которые, как полагают, были связаны с лечением. Наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с использованием фезолинетанта была головная боль.

Д-р Neal-Perry подчеркивает, что вазомоторные симптомы наблюдаются почти у всех женщин с наступлением менопаузы, но умеренные / тяжелые проявления отмечаются примерно у 35%-45% из них. Некоторые женщины, например, с повышенным индексом массы тела или афроамериканки, по-видимому, отличаются большим риском возникновения этих симптомов. Регистрация участниц происходила таким образом, чтобы включать таких женщин в исследование, но данные об эффективности лечения в этих подгруппах с повышенным риском пока не были проанализированы.

Другие препараты с подобным механизмом действия также разрабатывались, но от них пришлось отказаться из-за обеспокоенности по поводу повышения уровня некоторых ферментов печени, подчеркнула д-р Neal-Perry. Но эта проблема в меньшей степени касается фезолинетанта, который обладает большей специфичностью при взаимодействии с рецепторами NK3. Если фезолинетант будет одобрен для лечения менопаузальных симптомов, то он несомненно восполнит важный пробел в значительной неудовлетворенной потребности в негормональных методах лечения менопаузальных симптомов.

Альтернативы гормональной терапии ограничены

Гормональная терапия (ГT) является самой эффективной для лечения многих симптомов менопаузы, особенно приливов, отметил в ходе обсуждения результатов SKYLIGHT 2 проф. Richard J. Santen, известный американский эндокринолог из Университета Вирджинии (США), однако потребность в альтернативном лечении сохраняется.  В дополнение к наличию противопоказаний для ГT, этот выбор может оказаться не приемлемым и «по ряду других причин», отметил проф. Santen.  Проблема состоит в том, что альтернативы ГТ ограничены. «Селективные ингибиторы обратного захвата  серотонина /норадреналина и габапентин являются альтернативой гормональному лечению, но они имеют побочные эффекты и не столь эффективны»», сказал проф. Santen. Поскольку приливы «могут быть значимым нарушителем качества жизни», он впечатлен столь положительными результатами, достигнутыми при использовании фезолинетанта. «Новый препарат, заявленный в ходе конференции Эндокринологического общества, может стать важным дополнением к имеющимся у врачей возможностям для лечения менопаузальных симптомов», заключил свое выступление проф. Santen.

Источник

https://www.medscape.com/viewarticle/975711?src=WNL_mdpls_220621_mscpedit_diab&uac=157674DY&spon=22&impID=4354518