Отчет о заседании Экспертного совета, посвященного выходу ультранизкодозированного препарата для менопаузальной гормональной терапии (0,5 мг эстрадиола/ 0,25 мг дроспиренона) на российский рынок (03 мая 2014, Канкун, Мексика)

Участники Экспертного совета:
Гамбачиани Марко (Gambacciani Marco, Piza, Italy)
Гуде Керстин (Gude Kerstin, Bayer Pharma AG, Berlin, Germany)
Андреева Елена Николаевна д.м.н., профессор (ФБГУ ЭНЦ Минздрава РФ)
Балан Вера Ефимовна д.м.н., профессор (ГБУЗ МО МОНИИАГ, вице-президент Российской ассоциации по менопаузе)
Зайдиева Яна Зайдиевна д.м.н., профессор (ГБУЗ МО МОНИИАГ)
Илловайская Ирена Адольфовна к.м.н, доцент  (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)
Сметник Вера Петровна д.м.н., профессор (ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава РФ, президент Российской ассоциации по менопаузе) (заочно)
Юренева Светлана Владимировна д.м.н. (ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава РФ)
Ильина Лилия Михайловна к.м.н., секретарь Ассоциации гинекологов эндокринологов РФ
Курбатская Алена (продукт менеджер по МГТ компании Байер)

 

Модератор:
Аринина Екатерина медицинский советник  компании «Байер»

 

Актуальность проблемы

Во всех последних рекомендациях ведущих международных обществ звучит призыв к применению менопаузальной гормональной терапии  (МГТ) в «минимальной эффективной дозе» в соответствии с целями терапии у конкретной женщины  [Endocrine Society, 2010; NAMS, 2012; IMS,2011, 2013]. Эта универсальная рекомендация основана на давних результатах «Исследования во имя здоровья женщин»  WHI [Rossouw JE et al. JAMA 2002;288:321–333], продемонстрировавших увеличение событий, связанных с ишемической болезнью сердца  (ИБС), и других рисков у женщин в  постменопаузе старшего возраста (средний возраст участниц WHI составил 63 года) при приеме МГТ по сравнению с плацебо. В настоящее время исследователи сосредоточили свое внимание  на использовании МГТ у более молодых женщин в ранней постменопаузе и оспаривают  первоначальные выводы WHI. За последние годы общее признание получила так называемая  «временная гипотеза» или гипотеза «окна терапевтических возможностей», согласно которой МГТ оказывает  различное влияние на атеросклероз и связанные с ним клинические события в зависимости от сроков ее  начала  по отношению к менопаузе [Hodis H. J Am Geriatr  Soc 2013;61:1011-1018]. Эта гипотеза была  выработана  на основе многих исследований с хорошей доказательной базой, в том числе ре-анализа результатов  самого WHI в группе женщин в возрасте 50-59 лет и/или с продолжительностью постменопаузы < 10 лет,  продемонстрировавших благоприятный баланс пользы/риска МГТ и  снижение показателя общей смертности у получавших гормональное лечение участниц [Salpeter SR et al., J Gen Intern Med  2006;21(4):363-6. Manson JE et al. JAMA;310:1353-68].

Дизайн важных  рандомизированных клинических исследований (РКИ):  Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) и Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol (ELITE) был специально разработан, для подтверждения правомочности «временной гипотезы» при назначении МГТ, полученные в них  предварительные  данные согласуются с таковыми в WHI у женщин в возрасте 50-59 лет и многочисленными данными наблюдательных исследований не только прежних, но и последних лет [Danish Study, EURAS-HRT], продемонстрировавших благоприятный профиль пользы/риска МГТ в случае начала МГТ у более молодых женщин и/или в ранней постменопаузе.

Все эти годы пристальное внимание исследователей было направлено на изучение эффективности и безопасности  низких и ультранизких доз гормональных компонентов препаратов для МГТ. В KEEPS  и ELITE   также применялись более низкие дозы эстрогенов  для лечения менопаузальных симптомов у женщин в  ранней постменопаузе по сравнению с применявшимися в WHI.

Основным показанием для назначения МГТ являются вазомоторные симптомы — самые распространенные менопаузальные проявления,  встречающиеся у 50-82 % женщин [Maclennan AH, et al. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD002978]; от 10% до 40% женщин предъявляют жалобы, связанные с вагинальной атрофией [Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause: 2013; 20(9):888-902]. Хотя вазомоторные симптомы могут появляться еще в переходном периоде,  их выраженность повышается в ранней постменопаузе, а продолжительность может колебаться, в среднем, от 4 до 10 лет. В только что опубликованном на сайте журнала Menopause исследовании Penn Ovarian Aging Study авторы наблюдали за состоянием 225 женщин, начиная с пременопаузы и затем в постменопаузе, в целом  в течение 16 лет.  Умеренные/тяжелые приливы, в среднем продолжались 5 лет, однако у трети женщин они наблюдались в течение ≥ 10 лет [Freeman EW, et al. Menopause 2014;21(9):on line].

Несмотря на многочисленные  данные в поддержку эффективности и безопасности более низких доз гормональной терапии, значительная доля врачей продолжает назначать МГТ в традиционных  дозах для лечения менопаузальных симптомов, что может привести к развитию эстрогенных и прогестагенных побочных эффектов и отказу от терапии [Panay N, Fenton A. Climacteric 2008;11:177–178]. Ранее во многих исследованиях было доказано не только эффективное лечение приливов [Notelovitz M, et al. Obstet Gynecol. 2000;95:726-731], но и поддержание минеральной плотности костной ткани при назначении низких доз гормонов  [Naessen T, et al. Am J Obstet Gynecol 1999;177:115–9. Greenwald MW, et al. Menopause 2005;12:741–8].

В ходе 14-го Всемирного конгресса по менопаузе (1-4 мая 2014 г., Канкун, Мексика) вопросам приоритетного использования низко- и ультранизкодозированной МГТ было уделено много внимания, в том числе  в пленарном заседании «State of the art HRT». Известнейшие эксперты из Великобритании: J.  Stevenson («Route of administration, dose, age at initiation and duration of therapy») и D. Sturdee  («Type of estrogen/progestin or now progestin») в своих презентациях убедительно показали, что кардиоваскулярные эффекты МГТ различаются в зависимости от возраста начала терапии, типа гормона, особенно прогестагена, дозы и пути введения гормонов. По мнению, проф. D. Sturdee наиболее важное значение для безопасности терапии имеет низкая  доза гормона.

Цель Экспертного совета: разработка алгоритма  использования различных доз препарата для МГТ в зависимости от характеристик женщин в постменопаузе и в определении оптимальных сроков перехода с низкой (1 мг) на ультранизкую дозу (0,5 мг) эстрадиола (Е2) перед выходом на российский рынок новой комбинации в составе 0,5 мг Е2) / 0,25 мг дроспиренона (ДРСП). Такой алгоритм может быть полезным инструментом для практического врача при решении вопроса об использовании той или иной дозы препарата в зависимости от конкретной клинической ситуации в свете современных приоритетов индивидуализации терапии.

 

Программа Экспертного Совета:

1. Приветствие участников. Краткое выступление К. Гуде: «Анжелик: история препарата»
2. Презентация К. Гуде «Ультранизкодозированный препарат (0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП): основные клинические испытания»
3. Презентация М. Гамбачиани «МГТ — это не стандартный режим, назначенный стандартной женщине»
4. Презентация С.В. Юреневой «МГТ: Текущее поведение российских гинекологов и современные рекомендации»
5. Презентация Е.Н. Андреевой «Анжелик и комбинация 0,5 мг Е2/0,25 мг ДРСП: для какой пациентки, когда и как долго?»
6. Обсуждение.
7. Принятие общего заключения

 

Заседание Экспертного совета открыла представитель компании Байер, д-р К. Гуде. Она поприветствовала участников и пожелала им плодотворной работы. Д-р Гуде напомнила собравшимся, что препарат Анжелик (1 мг эстрадиола/2 мг дроспирена) должен был появиться на рынках Европы как раз в момент нашумевшей публикации результатов WHI. В связи с этим, с целью сравнения его безопасности с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ было проведено исследование EURAS-HRT (European Active Surveillance Study of Women) в 7 европейских странах (> 30 000 участниц и > 100 000 женщин-лет  наблюдения) [Heinemann K, et al. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2012;21 (Suppl.3):365], результаты которого показали весьма благоприятный профиль пользы/риска Анжелика.

Основная презентация д-ра Гуде была посвящена результатам доказательных исследований по изучению нового ультранизкодозированного препарата (E2 0,5 мг / ДРСП 0,25 мг) в преддверии его выхода на российский рынок.

 

Презентация К. Гуде «Ультранизкодозированный препарат 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП: основные клинические испытания»

В своей презентации д-р Гуде привела результаты двух исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности комбинации E2 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг, которую мы с нетерпением ожидаем в будущем году на нашем рынке. Низкодозированная комбинация 1 мг Е2 / 0,5 мг ДРСП (в России не зарегистрирована)  была одобрена в США еще в  2005 г. и с тех пор широко используется для лечения менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе. По рекомендации FDA с целью определения минимальной эффективной дозы комбинации  Е2 / ДРСП  для лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе было проведено мультицентровое двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, продолжавшееся в течение 12 месяцев в параллельных группах  пациенток (n=735, возраст ≥ 40 лет) с применением двух доз активных компонентов (E2 0,5 мг/ ДРСП 0,25 мг  и E2 0,5 мг/ ДРСП 0,5 мг) по сравнению с активным компаратором (монотерапия E2 в дозе 0,3 мг) и плацебо  [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235]. Во втором рандомизированном двойном слепом исследовании с активным компаратором в течение 12 месяцев изучалась долговременная безопасность в отношении эндометрия комбинации 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП по сравнению с комбинацией 1,0 мг E2 / 0,5 мг норэтистерона ацетата (НЭТА) у женщин в постменопаузе (n=662 в возрасте от 40 до 65 лет), имевших показания для назначения МГТ [Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. Препарат в составе 1,0 мг E2 / 0,5 мг НЭТА был выбран  для сравнения не случайно, поскольку он является наиболее изученным низкодозированным препаратом (на рынке с конца 1990-х годов). Главный результат исследования: пропорция женщин с гиперплазией эндометрия в течение 13 циклов лечения.

Лечение вазомоторных симптомов. В результате проведенного в США исследования [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235] доза 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП  была признана самой низкой эффективной дозой для  купирования умеренных/тяжелых приливов у женщин в постменопаузе, после чего препарат был одобрен FDA для лечения вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе с интактной маткой.  Обращает внимание, что комбинация 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП  продемонстрировал сходную эффективность с комбинацией 1,0 мг E2 / 0,5 мг НЭТА во втором исследовании, несмотря на более низкую дозу Е2, однако эффект отмечался с некоторой задержкой и наступал не ранее 4 недель от начала лечения [Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. Кроме того, следует напомнить, что столь низкая доза ДРСП (всего 0,25 мг) не обеспечивает гипотензивный эффект, характерный для препарата Анжелик (1,0 Е2 / 2 мг ДРСП).

Хотя лечение урогенитальных нарушений, в том числе вульвовагинальной атрофии не входит в число показаний для назначения комбинации 0,5 мг Е2 / 0,25 мг ДРСП, препарат продемонстрировал значимое снижение этих крайне неприятных и достаточно распространенных проявлений у женщин в постменопаузе по данным  шкалы Clinical Global Impressions scale, показавшим достаточно высокое удовлетворение пациенток результатами лечения, что было подтверждено  объективно улучшением показателей вагинального pH и индекса созревания вагинального эпителия при цитологическом исследовании мазков (P vs плацебо < 0.0001 и P  ≤ 0.0028, соответственно)  [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235].

Безопасность лечения в отношении эндометрия. В группе женщин с интактной маткой в целом в  25.6% случаев отмечались эпизоды кровотечений/ «мазни» в ходе лечения, включая 29.2%, 37.8%, 20.5% и 14.1% на фоне комбинаций  0.5 мг E2 / 0,25 ДРСП и 0.5 мг E2 / 0,5 ДРСП, E2 0.3 мг и плацебо, соответственно [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235]. Следует отметить также, что в течение первых трех месяцев при приеме комбинации 0,5 мг E2 / 0,25 ДРСП  чаще отмечалась аменорея по сравнению с комбинацией 0,5 мг НЭТА /1,0 мг E2 (69.0% vs. 56.0%), а  к концу курса лечения частота аменореи была сходной на фоне обоих режимов терапии (79.7% vs. 82.5%, соответственно) [Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. В обоих исследованиях не было выявлено ни одного случая гиперплазии эндометрия.

Качество жизни и удовлетворение результатами лечения. В ходе обоих исследований качество жизни и удовлетворение результатами лечения  на фоне комбинации 0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП были высокими по данным шкалы Women’s Health Questionnaire (WHQ)   [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235. Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. Неблагоприятные эффекты встречались реже по сравнению с комбинацией 1,0 мг E2/ 0,5 мг НЭТА (18,4% против 25,6%, соответственно) и меньшее число женщин отказалось от продолжения лечения (8,4% и 15,1%, соответственно) [Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. Согласно показателям шкалы  Clinical Global Impressions (CGI) в работе Archer и соавт.  «выраженное улучшение» и «очень выраженное улучшение» наблюдалось у 81.4% пациенток на фоне комбинации  0,5 мг E2 / 0,25 ДРСП, 83.7% на фоне 0,5 мг E2 / 0,5 ДРСП, 62.0% на фоне  E2 0,3 мг и 36.7% в группе плацебо, что продемонстрировало статистически значимые отличия  во всех группах женщин, получавших активное лечение, по сравнению с плацебо (P < 0.0001) [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235].

Результаты вышеприведенных исследований позволили авторам сделать заключение, что комбинация 0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП обеспечивает надежное купирование менопаузальных симптомов (приливы и симптомы вульварной/вагинальной атрофии), характеризуется благоприятным профилем пользы/риска у женщин в постменопаузе и полностью отвечает критериям FDA и EMA в отношении безопасности эндометрия [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235. Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498]. Однако докладчик подчеркнула,  что препарат, включающий 0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП,  одобрен FDA только для лечения умеренных/тяжелых приливов у женщин в постменопаузе с интактной маткой.

 

Презентация М. Гамбачиани: «МГТ — это не стандартный режим, назначенный стандартной женщине»

В начале своей презентации проф. Гамбачиани привел убедительные данные, свидетельствующие о существенном ущербе, который был нанесен женщинам в постменопаузе, вследствие необоснованного отказа от МГТ после  опубликования первоначальных результатов WHI в 2002 г. [Rossouw JE et al. JAMA 2002;288:321–333]. В настоящее время получены данные об увеличении частоты  остеопоротических переломов [Karim R, et al. Menopause 2011;18(11):1172-7] и возможном повышения общей смертности женщин [Sarrel PM, et al. Am J Public Health 2013 Sep;103(9):1583-8] вследствие отказа от использования МГТ при наличии показаний.

При своевременном назначении МГТ эффективно купирует менопаузальные симптомы, риск развития остеопороза и связанных с ним переломов, риск атеросклероза/ИБС и повышает качество жизни в целом. Тем не менее,  долговременная приверженность МГТ остается низкой, что объясняется многими причинами: необоснованные страхи/ гормонофобия под влиянием СМИ и недостаточно компетентных врачей, а также возможные побочные эффекты, в том числе обусловленные приемом более высоких, чем это необходимо, доз гормонов. По мнению проф. Гамбачиани,  всегда следует начинать лечение с малой дозы гормонов, что потенциально повышает переносимость и может обеспечить более продолжительное лечение с меньшими побочными эффектами. Эффективность МГТ, включающей Е2 в низкой дозе (1 мг) составляет 85-90% и ее следует применять в течение 3 месяцев, чтобы оценить эффект терапии. Если эффективность недостаточна, что может наблюдаться у некоторых женщин в перименопаузе (5-20%), тогда через 3 месяца следует переходить на более высокую дозу.  Преимущества ультранизкодозированной МГТ (0,5 мг Е2) — улучшение переносимости и  низкий показатель отказа от лечения, что, в конечном счете, окажет  долговременную пользу для здоровья женщины в целом. В случае недостаточного эффекта переход на дозу Е2 1 мг, также следует осуществлять не ранее, чем через 3 месяца лечения.

В завершении своей презентации проф. Гамбачиани показал заключительный слайд, на котором на общеизвестную схему  стадий репродуктивного старения  STRAW+10 [Harlow SD, et al. Menopause 2012;19:387-395]  были «наложены» сроки возможного использовании МГТ в циклическом режиме в перименопаузе (доза Е2 1,0-2,0 мг), перехода на непрерывный комбинированный режим в низкой и ультранизкой дозе (Е2 1,0-0,5 мг) в ранней постменопаузе и продолжение МГТ в поздней постменопаузе в ультранизкой дозе (Е2 0,5 мг).

Следует напомнить, что непрерывный комбинированный режим МГТ можно назначать  женщинам спустя 1 год постменопаузы. Согласно  классификации стадий репродуктивного старения  STRAW+10 [Harlow SD, et al. Menopause 2012;19:387-395], ранняя постменопауза подразделяется на три стадии (+1a, +1b и +1c). Стадия +1a соответствует завершению 12 месячного периода аменореи, необходимого для подтверждения последней менструации (ПМ) и означает завершение перименопаузы. Уровень ФСГ  продолжает повышаться, а содержание Е2 уменьшаться до истечения примерно 2-х лет с момента (ПМ): каждая из стадий +1a и +1b длится примерно 1 год и завершается в тот момент, когда наступает стабилизация уровней ФСГ и Е2. В течение этого периода наиболее вероятно появление симптомов, преимущественно вазомоторного характера.

Стадия +1с представляет собой период стабилизации высокого содержания ФСГ и низкого уровня Е2 и может  продолжаться от 3 до 6 лет. Таким образом, в целом, ранняя  постменопауза длится примерно  5 – 8 лет. Такое деление позволяет более наглядно объяснить врачам, когда следует использовать тот или иной режим МГТ.

На протяжении поздней постменопаузы (стадия +2) дальнейшие взаимосвязанные изменения репродуктивной и эндокринной функций организма менее выражены и на первый план выходит соматическое старение. В рамках этой стадии отмечается существенное нарастание вероятности развития симптомов вульвовагинальной атрофии. Однако, как отмечалось выше, у части женщин продолжаются приливы, что требует исключения других возможных причин, прежде чем рассматривать возможность продолжения или начала ультранизкодозированной МГТ.

 

Презентация д.м.н. Юреневой С.В. « МГТ: текущее поведение российских гинекологов и современные рекомендации»

В начале своей презентации д.м.н. С.В. Юренева остановилась на главных принципах, которых придерживаются на данное время ведущие международные общества. Во главу угла при ведении женщин в постменопаузе ставится качество их жизни: «МГТ должна являться частью общей стратегии, включающей рекомендации по образу жизни (диета, физическая активность, отказ от курения и безопасный уровень потребления алкоголя) с целью поддержания здоровья женщин в пери- и в постменопаузе» (IMS 2013); «Вопросы качества жизни должны рассматриваться при обсуждении возможного назначения МГТ» (ACOG, 2014). По вопросу дозы и продолжительности МГТ рекомендации следующие: «Доза и продолжительность МГТ должны находиться в соответствии с целями терапии  и подбираться  индивидуально» (IMS 2013); «По сравнению со стандартными дозами системных эстрогенов низкие и ультранизкие дозы характеризуются  лучшим профилем побочных эффектов и могут эффективно снижать вазомоторные симптомы» (ACOG, 2014). В рамках подготовки к выходу препарата, включающего   0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП на российский рынок, был проведен опрос 80 российских гинекологов, имеющих опыт назначения МГТ, и касающийся наиболее важных аспектов применения этой терапии в клинической практике. В своей презентации д.м.н. С.В. Юренева привела  его результаты:

• при решении вопроса о переходе с циклического на непрерывный режим МГТ 41% врачей опирается на отсутствие менструально-подобного кровотечения и 21% − на возраст пациентки;
• 79% гинекологов полагает, что при переходе с циклического на непрерывный режим МГТ нет необходимости делать перерыв в лечении;
• 71% врачей назначает непрерывный комбинированный режим МГТ не ранее, чем через 1 год после последней менструации;
• 65% врачей считают, что к «поздно стартующим» женщинам можно отнести пациенток после 5 лет постменопаузы;
• на вопрос, на чем должно основываться решение о переходе с низкой на ультранизкую дозу МГТ, 45% врачей назвали продолжительность постменопаузы, 30% − продолжающиеся менопаузальные симптомы и 15% − возраст пациенток.

Таким образом, большинство опрошенных врачей при назначении различных режимов МГТ в пери- и ранней постменопаузе опираются на современные рекомендации. Однако С.В. Юренева обратила внимание присутствующих, что на вопрос о  количестве пациенток, которые будут нуждаться в продолжении МГТ спустя 5 лет постменопаузы и так называемых «поздно стартующих» врачи ответили крайне неоднозначно. Это  служит весомым аргументом в пользу необходимости разработки алгоритма перехода с низкой на ультранизкую дозу гормонов и в более четком выделении группы пациенток,  у которых можно начинать прием МГТ с минимальной дозы.

 

Презентация проф. Андреевой Е.Н. «Анжелик и комбинация 0,5 Е2 / 0,25 ДРСП: для какой пациентки, когда и как долго?»

В России только 1,2% женщин получает МГТ (IMS: International Marketing Services, 2013), поэтому потенциал для расширения использования этой терапии огромен. Вопрос: «С какой терапии начинать и когда переключаться с низко- на ультранизкодозированную терапию?», неизбежно встанет перед врачом, как только он будет иметь в своем арсенале оба препарата. В связи с этим необходимость разработки четкого и понятного алгоритма для врачей не вызывает сомнений.

Для наглядности, проф. Андреева разделила пациенток на «стайеров», которые в репродуктивном возрасте применяли гормональные контрацептивы, не боятся слова «гормон», не хотят мириться с ухудшением качества жизни из-за менопаузальных симптомов и активно ищут лечение. В то время как «спринтеры» хотя и нуждаются в лечении менопаузальных симптомов, но никогда не получали гормонов и страдают гормонофобией. Можно отдельно выделить также группу  «поздно стартующих» женщин, которые «на рубеже» ранней и поздней менопаузы впервые обратились за врачебной помощью по поводу менопаузальных симптомов. Е.Н. Андреева вынесла на суд экспертов следующие возможные схемы назначения МГТ в постменопаузе в зависимости от дозы препарата:

Обсуждение предложенной схемы

Балан. В.Е. (ГБУЗ МО МОНИИАГ, вице-президент Российской ассоциации по менопаузе). Появление ультранизкодозированной комбинации 0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП  может обеспечить более длительный прием МГТ. Предложенные три схемы   создают возможность применения МГТ при разной длительности постменопаузы. Наилучшим вариантом для «рано стартующих» женщин в перименопаузе, куда входит стадия +1a STRAW+10,  является первая схема,  позволяющая гормонотерапии проявить все свои профилактические и лечебные свойства.  Вторая схема подходит  для категории женщин,  испытывающих некоторые сомнения по поводу безопасности МГТ, но при этом данная схема дает возможность в случае отсутствия эффекта перейти на более высокую дозу гормона. Третья схема — для «поздно стартующих женщин», т.е. после 5-8 лет постменопаузы, но имеющих менопаузальные  симптомы. По мнению проф. Балан В.Е.,  преимущества Анжелика  у женщин с ранней менопаузой перевешивают возможности комбинации 0,5 мг E2 / 0,25 мг ДРСП, потому что эффективность купирования симптомов, скорее всего, будет недостаточной.

Зайдиева Я.З. (ГБУЗ МО МОНИИАГ). Руководствуясь современными принципами Международного общества по менопаузе (IMS) для лечения умеренных/тяжелых вазомоторных симптомов, женщинам в постменопаузе МГТ должна быть назначена индивидуально подобранным препаратом, содержащим низкие дозы гормонов. Новый препарат, включающий 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП, содержит ультранизкие дозы эстрогена и прогестагена. При этом во многих клиническими исследованиях доказана не только его высокая эффективность в отношении вазомоторных симптомов, но и безопасность в отношении эндометрия и хорошая переносимость в целом [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235. Genazzani A R, et al. Climacteric 2013;16:490–498].  Комбинация 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП может быть рекомендована женщинам в постменопаузе с  умеренными и тяжелыми вазомоторными симптомами после 5-6 лет приема препарата  Анжелик (1 мг Е2 / 2 мг ДРСП). Однако новый ультранизкодозированный препарат может быть назначен женщинам в  ранней постменопаузе в качестве первой линии терапии,  и при высокой эффективности терапии лечение должно быть продолжено. В случае недостаточной эффективности терапии через 6 месяцев следует перейти на препарат Анжелик. Кроме того, препарат, включающий 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП,  может быть препаратом выбора у женщин с  умеренными/тяжелыми вазомоторными симптомами, впервые обратившихся за помощью в период поздней постменопаузы (через 5-6 лет).

Ильина Л.М. (секретарь Ассоциации гинекологов-эндокринологов). Все три схемы использования  низко- и ультранизкодозированной МГТ имеют право на существование. Приоритетной представляется первая схема, когда терапия назначается своевременно в ранней постменопаузе с дозы Е2 1 мг и затем через 5 лет осуществляется закономерный переход на минимальную эффективную дозу при условии сохранения показаний для лечения. Meта-анализ результатов многих РКИ, включая данные WHI, показал статистически значимое снижение риска  ИБС, а также  смертности при своевременном назначении МГТ у молодых женщин [Salpeter SR, et al. J Gen Intern Med 2006;21:363-366. Salpeter SR, et al. J Gen Intern Med 2004;19:791-804].  По последним данным выраженные приливы, особенно рано проявляющиеся, служат показателем повышения «чувствительности» женщины к эстрогенной недостаточности  и повышения риска ССЗ [Gast GC, et al.  Hypertension 2008;51:1492-1498] и метаболических расстройств и диабета [Gerrie-Cor M et al. Menopause 2014:21(8):on line].  Нельзя забывать, что доза ДРСП 2 мг обладает гипотензивным влиянием, а также оказывает другие благоприятные кардиометаболические эффекты [White WB, et al. Circulation 2005;112:1979-84. Caprio M, et al. Endocrinology 2011;152(1):113–125]. Комбинация 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП эффективно купирует умеренно выраженные и даже тяжелые вазомоторные симптомы, однако эффект наступает не так быстро, как при назначении дозы 1 мг [Notelovitz M, et al. Obstet Gynecol. 2000;95:726-73]. Не дискредитируем ли мы в таком случае гормональную терапию? Некоторые не очень опытные врачи могут посчитать такую терапию недостаточно  эффективной, а пациентки не захотят  ждать эффекта 3 месяца. С этой точки зрения, более оптимальной для начала терапии представляется доза Е2 1 мг за исключением «поздно стартующих» женщин.

Илловайская И.А. (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского). Все три схемы найдут применение в клинической практике. «Старт» с 1 мг эстрогена и переход на 0,5 мг является схемой первой линии для пациенток в возрасте до 55 лет и/или с продолжительностью постменопаузы не более 5 лет, когда еще сохраняется потребность в более высоких дозах эстрогенов. Через 3-5 лет лечения целесообразно переходить с 1 мг эстрогена на более  физиологичную для возраста этих  пациенток дозу 0,5 мг. «Старт»  с 0,5 мг и последующее лечение в этой дозе больше подойдет для пациенток старше 55 лет и/или с продолжительностью постменопаузы от 5 до 10 лет. Если в течение 3-4-х месяцев применения дозы 0,5 мг не будет клинически значимого снижения менопаузальных симптомов, возможно увеличение дозы эстрогена до 1 мг на срок до 3-х лет, с последующим переходом на прием дозы 0,5 мг. Если женщина в возрасте до 55 лет и/или с длительностью постменопаузы не более 5 лет хотела бы начать лечение  вазомоторных симптомов с дозы 0,5 мг, мы должны учитывать это пожелание, однако следует информировать ее о том, что эффективность минимальной дозы доказана только в отношении вазомоторных симптомов, и нет данных о кардиопротективном влиянии, сохранении костной ткани и др. В таких случаях, если лечение будет неэффективным  в течение 3-4-х месяцев — мы также должны предложить увеличение дозы до 1 мг на срок до 3-5 лет, с последующим переходом на прием дозы 0,5 мг.

Андреева Е.Н. (ФБГУ ЭНЦ Минздрава РФ) выразила уверенность, что наибольшее применение найдет первая схема — переход с большей дозы на меньшую, так как в последнее время увеличивается число женщин, настроенных на поддержание качества жизни и прием МГТ в течение длительного времени. Вторая схема применима у женщин с менопаузальными симптомами и гормонофобией, либо у женщин, начинающих прием МГТ в поздней менопаузе (5-8 лет после последней менструации). Увеличение дозы гормона требуется при этом только в случае недостаточной эффективности малой дозы после исключения других возможных причин приливов (тиреотоксикоз, психосоматические нарушения, онкологические заболевания и др.). Третья схема приемлема у женщин, стартующих с МГТ в поздней менопаузе, при этом надо предупредить женщину, что лечение, скорее всего,  не будет в полной мере способствовать профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и остеопороза (специальных исследований, касающихся влияния комбинации 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП в отношении ССЗ и остеопороза не проводилось).

Сметник В.П. (ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава РФ, президент Российской ассоциации по менопаузе) (заочно). Представляется логичным назначение низкодозированной МГТ в ранней постменопаузе и спустя 5 лет переход на ультранизкодозированную терапию, тем более, что в настоящее время все ведущие мировые эксперты по менопаузе не склонны ограничивать продолжительность гормональной терапии строгими рамками, если для нее есть показания. Третья схема подходит для женщин,  которые по каким-то причинам  не обращались по поводу терапии менопаузальных симптомов, хотя таких женщин будет немного. Если пациентка  «терпела» симптомы столь долго, вряд ли она обратится за лечением, тем более, что в большинстве случаев интенсивность приливов со временем снижается. Наибольший вопрос вызывает вторая схема. Ультранизкая доза эстрогена у женщин в ранней постменопаузе может оказаться неэффективной, особенно в случае раннего наступления  менопаузы. Тем не менее, следует учитывать наши реалии: многие женщины очень боятся гормонов, длительно и безуспешно принимают растительные препараты и будут рады услышать, что, наконец-то  появился препарат, содержащий минимальные эффективные дозы гормонов. Таким пациенткам после первого года постменопаузы можно сразу предложить комбинацию 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП.

Гуде К. обратила внимание экспертов на важность правильного консультирования женщин перед началом МГТ, особенно скептически настроенных по отношению к гормонам. Пациентка должна знать, что «приливы» — это не все! Тяжелые приливы являются маркерами сердечно-сосудистого риска. Незначительные побочные эффекты «уходят» по мере продолжения терапии. Рассмотрение возможного назначения МГТ следует объединить с обсуждением образа жизни пациентки. Следует помнить также, что как показало исследование Archer и соавт., назначение ультранизкодозированной комбинации может оказаться неэффективным у курильщиц [Archer DF, et al. Menopause 2014;21(3):227-235]. Как известно, курение ведет к ускоренному метаболизму эстрогенов, а значит к некоторому снижению их влияния, что может быть важным при получении столь низкой дозы (0,5 мг).

Юренева С.В. согласилась с мнением д-ра Гуде, что наступление менопаузы является критическим моментом, когда необходимо обсудить с женщиной ее привычный образ жизни (диета, физическая активность, отказ от курения, злоупотребления алкоголем и др.), наряду с предложением возможных вариантов МГТ при наличии менопаузальных симптомов и отсутствии противопоказаний. Многие из них уже слышали от своих врачей, что «менопауза – это естественное событие», а «прием гормонов  опасен».  Однако современные  женщины не готовы мириться с  появлением менопаузальных симптомов и связанного с ними ощущения общего неблагополучия (сексуальные проблемы, ухудшение познавательной функции, мышечно-скелетных проявления и др.), что в целом негативно сказывается на личной, социальной активности и  профессиональной  деятельности. Появление на рынке нового ультранизкодозированного препарата для МГТ, несомненно, расширит возможности врача для купирования этих симптомов и улучшения общего благополучия женщин на более длительную перспективу.

Гамбачиани М. еще раз подчеркнул, что МГТ должна назначаться только по показаниям. Как правило, дополнительный « бонус» в отношении профилактики сердечно-сосудистых нарушений получают именно пациентки с  выраженными приливами. Выбор дозы – индивидуальное решение. Выбирая более низкую дозу, мы не всегда можем полностью купировать приливы, но, например, улучшение сна за счет снижения числа ночных приливов будет положительно восприниматься пациенткой и способствовать увеличению продолжительности терапии при снижении риска развития возможных побочных эффектов, связанных с более высокой дозой гормонов. Кроме того, важно учитывать не только продолжительность постменопаузы, но и возраст женщины вне зависимости от сроков менопаузы. Назначение 47 летней женщине комбинации 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП представляется «не физиологичным», как и начало терапии у женщины после 55 лет с Анжелика (1мг Е2 + 2 мг ДРСП) в случае поздней  менопаузы.

 

Заключение

Участники Экспертного совета пришли к заключению, что выбор в пользу начала МГТ у женщины в постменопаузе с низкой или с  ультранизкой дозы в каждом конкретном клиническом случае должен основываться на многих факторах: возраст женщины, продолжительность постменопаузы, выраженность менопаузальных симптомов, наличие факторов риска и предпочтения самой пациентки. Комбинацию 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП врач вправе назначить спустя 1 год менопаузы, однако следует предупредить пациентку, что эффект развивается медленнее, примерно через три  месяца от начала лечения  и может быть не столь выраженным, что важно в случае тяжелых приливов. Наличие профилактического эффекта в отношении атеросклероза и остеопоротических переломов для ультранизкодозированной терапии пока не доказано. Поэтому наиболее обоснованным представляется назначение низкодозированной МГТ (1 мг Е2) в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг) при сохранении  показаний для лечения. С другой стороны, риски  ультранизкодозированной МГТ в отношении молочной железы и венозной тромбоэмболии ниже. Если по каким-то причинам, женщина обратилась по поводу лечения умеренных/выраженных приливов на «рубеже»  ранней и поздней постменопаузы (согласно критериям STRAW+10) следует начинать терапию с  ультранизкодозированной МГТ.

В ходе общего обсуждения все эксперты согласились, что не стоит ограничивать продолжительность ультранизкодозированной МГТ жесткими рамками в свете последних рекомендаций менопаузальных обществ.

Хотя продолжительность умеренных/тяжелых приливов составляет, в среднем 5 лет постменопаузы, по разным данным от 10% до 30%  женщин могут ощущать приливы различной интенсивности  в течение ≥ 10 лет. Согласно последним рекомендациям IMS (2013 г.):  «Продолжение терапии дольше 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемым и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и ее лечащего врача в зависимости от специфических целей терапии после объективной оценки  в процессе лечения индивидуального профиля пользы и риска» [de Villiers T J, et al. Climacteric 2013;16:316–337].  С этими рекомендациями согласны эксперты  ACOG [Practice Bulletin ACOG No. 141. Obstet Gynecol. 2014;123:202-216]: «Поскольку некоторые женщины в возрасте ≥ 65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, не рекомендуется  рутинное прекращение лечения у таких женщин».

Таким образом, на данном этапе наших знаний  и принимая во внимание отношение к МГТ  в нашей стране, не представляется возможным определить четкие сроки начала ультранизкодозированной терапии у женщин в постменопаузе или перехода с низко- на ультранизкодозированную терапию. Следует оставить решение этого вопроса на усмотрение хорошо информированного врача и пациентки. Образование врачей по вопросам МГТ остается важнейшей задачей в нашей стране.

Безусловно, появление на нашем рынке ультранизкодозированной комбинации 0,5 Е2 / 0,25 мг ДРСП расширит возможности врача при выборе наиболее подходящего лечения  умеренных/тяжелых приливов в зависимости от характеристик конкретной пациентки и сроков постменопаузы.