Предменструальные нарушения могут означать удвоение риска ранней менопаузы

Premenstrual Disorders now could mean double the risk of early menopause  

В выполненном в США проспективном когортном исследовании в рамках Исследования здоровья медсестер II наличие предменструальных расстройств коррелировало с более высоким риском ранней менопаузы и менопаузальных вазомоторных симптомов. Эти результаты позволяют клиницистам обнаружить легко определяемый в течение репродуктивного периода фенотип женщин с повышенным риском неблагоприятных событий в момент наступления менопаузы. Результаты опубликованы в журнале JAMA Network Open.

У большинства женщин менопауза наступает между 45 и 55 годами. По-видимому, женщины с предменструальными нарушениями в 2 раза чаще достигают менопаузы до возраста 45 лет по данным нового исследования. Кроме того, у них с большей вероятностью будут наблюдаться тяжелые проявления ночной потливости и/или приливы в переходный период по сравнению с женщинами без такого рода нарушений.

Существуют различные предменструальные нарушения, включающие общеизвестный предменструальный синдром (ПМС), который относят к умеренным расстройствам, затрагивающим до 30% женщин. Менее распространенное и более тяжелое предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) может сопровождаться психологическими, желудочно-кишечными и неврологические проблемами и крайне негативно влиять на качество жизни. В ряде предыдущих исследований предменструальные нарушения в течение репродуктивных лет коррелировали с менопаузальными симптомами в будущем, такими как приливы и ночная потливость, а также с повышенным риском серьезных проблем со здоровьем (гипертензия, болезни сердца и диабет).

В ходе популяционного когортного исследования, основанного на данных Исследования здоровья медсестер II (Nurses’ Health Study II), собирались данные опросников между июнем 1991 и июнем 2017 гг. Анализ сроков наступления менопаузы (каждые 2 года) проводился среди участниц, у которых еще не наступила естественная или хирургическая менопауза перед вступлением в исследование, а анализ вазомоторных симптомов ограничивался женщинами, которые предоставили о них информацию (в 2009, 2013 и 2017 гг.). Анализ полученных данных проводился с августа 2022 г. до марта 2023 г.

Средний возраст включенных в исследование 1 220 женщин с предменструальными нарушениями составил 40,7 (37,3-43,8) лет, а 2 415 женщин без этих расстройств ─ 41,7 (38,3-44,8) лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 20,3 (17,8-22,2) лет. Наступление ранней менопаузы (в возрасте ˂ 45 лет) наблюдалось у 17 женщин с предменструальными нарушениями (7,1 на 1000 лиц-лет) и 12 женщин без таких нарушений (2,7 на 1000 лиц-лет; скорректированное отношение рисков (скорр. ОР), 2,67; 95% ДИ, 1,27-5,59). В дополнение, 795 женщин с предменструальными нарушениями (68,3%) и 1 313 женщин без этих расстройств (55,3%) сообщили о наличии умеренных / тяжелых вазомоторных симптомов (скорр. отношение шансов (ОШ), 1,68; 95% ДИ, 1,32-2,14). В ходе исследования не было отмечено взаимосвязи между предменструальными нарушениями и незначительными вазомоторными симптомами (скорр. ОШ, 0,99; 95% ДИ, 0,76-1,28).

По мнению авторов, это ─ первое проспективное исследование, показавшее, что у женщин с клинически значимыми предменструальными нарушениями повышались риски естественной ранней менопаузы и умеренных / тяжелых вазомоторных симптомов. При этом обнаруженные корреляции нельзя было объяснить влиянием общеизвестных вмешивающихся (confounding) факторов, таких как возраст менархе, курение, сопутствующие психиатрические заболевания и др.

Таким образом, в данном когортном исследовании американских женщин, наличие предменструальных нарушений в течение репродуктивных лет было связано с повышенными рисками ранней менопаузы и умеренных / тяжелых вазомоторных симптомов. Это может позволить клиницистам выделить женщин с повышением рисков ранней менопаузы в течение последующей жизни, а значит проблем со здоровьем, вследствие установленных связей с гипертензией и кардиометаболическими заболеваниями в будущем. Необходимы дополнительные исследования для изучения механизмов такой корреляции при оценке будущего риска для здоровья в популяции женщин с предменструальными нарушениями, несмотря на их прекращение после  наступления менопаузы.

Обсуждение

Предменструальные нарушения и сроки менопаузы

Как известно, депрессия и тревожные нарушения распространены у женщин с предменструальными нарушениями и могут быть связаны с ранней менопаузой. Однако авторы данного исследования наблюдали значимую корреляцию с ранней менопаузой среди женщин с предменструальными нарушениями без депрессии и тревожных расстройств. Это указывает на то, что такая ассоциация не может объясняться наличием сопутствующей депрессии или тревоги.

Существуют возможные биологические объяснения полученных результатов. Во-первых, у женщин с предменструальными нарушениями может быть снижен гипоталамо-гипофизарный ответ, как было показано в одном исследовании, где при наличии ПМДР и высоких уровней аллопрегнанолона определялись сниженные ночные уровни кортизола. Изменение гипоталамо-гипофизарной чувствительности может быть связано со снижением механизмов обратной связи между яичниками и гипофизом, когда при высоком уровне овариальных гормонов уровень гормонов гипофиза снижается и наоборот, что в свою очередь может содействовать наступлению ранней менопаузы. Как известно, воспалительные цитокины вовлечены в механизмы выбора фолликула, овуляции и фолликулярной атрезии.  Возможно, измененные воспалительные профили у женщин с предменструальными нарушениями [Granda D, et al. Is premenstrual syndrome associated with inflammation, oxidative stress and antioxidant status? a systematic review of case-control and cross-sectional studies. Antioxidants (Basel) 2021;10(4):604. doi:10.3390/antiox10040604] связаны с более быстрым истощением фолликулярного аппарата яичников [Lliberos C, et al. Evaluation of inflammation and follicle depletion during ovarian ageing in mice. Sci Rep 2021;11(1):278. doi:10.1038/s41598-020-79488-4] и ускорением наступления менопаузы [Bertone-Johnson ER, et al. A prospective study of inflammatory biomarker levels and risk of early menopause. Menopause 2019;26(1):32-38. doi:10.1097/GME.0000000000001162]. Эта гипотеза подтверждается обнаружением более сильных взаимосвязей между предменструальными нарушениями и ранней менопаузой у курильщиц, для которых характерны повышенные уровни воспалительных цитокинов [Rom O, et al. Cigarette smoking and inflammation revisited. Respir Physiol Neurobiol 2013;187(1):5-10. doi:10.1016/j.resp.2013.01.013] Однако необходимы дополнительные исследования, в том числе, по изучению роли воспалительных маркеров, для установления основного патогенетического механизма выявленных взаимосвязей.

Предменструальные нарушения и вазомоторные симптомы

К сожалению, большинство исследований, в которых изучалась взаимосвязь между предменструальными нарушениями и менопаузальными вазомоторными симптомами были небольшими, одномоментными без поправки на влияние вмешивающихся факторов. Два ранних проспективных исследования имели незначительную продолжительность (до 6 лет), при этом распространенность вазомоторных симптомов была низкой (40-44%). Это позволяет предположить, что многие женщины, возможно, не вошли в  переходный период к концу наблюдения. Во многих исследованиях использовались неутвержденные инструменты для оценки предменструальных нарушений одновременно с развитием в последующем вазомоторных симптомов.

В рассматриваемом исследовании авторы использовали утвержденные для оценки предменструальных нарушений инструменты и проспективно собирали данные в течение более 20 лет, в течение которых большинство участниц (90%) достигли менопаузы. Результаты показали повышение вероятности наличия умеренных / тяжелых вазомоторных симптомов у женщин с предменструальными нарушениями (скорр. ОШ  1,68). Обнаруженная распространенность вазомоторных симптомов (у 2 108 из 3 538 [59,6%] женщин) соответствовала показателю относительного риска (ОР) 1,20 (95% ДИ, 1,11-1,28). Наряду с наличием по-видимому более сильных взаимосвязей с умеренными / тяжелыми или персистирующими ( ˃ 5 лет) вазомоторными проявлениями, это исследование  свидетельствует в поддержку потенциально важной корреляции между рассматриваемыми расстройствами. Не удивительно, что женщины, которые сверхчувствительны к гормональным колебаниям во время менструального цикла, также уязвимы для резкого изменения уровней гормонов с наступлением менопаузы.

Важно отметить, что приливы в предменструальный период ─ самый сильный коррелирующий фактор с менопаузальными приливами, что подразумевает сходные фенотипы, наблюдаемые на различных жизненных стадиях. Однако основной механизм остается неизвестным. Авторы предлагают несколько путей. Подобно ранней менопаузе, ассоциация между предменструальными расстройствами и вазомоторными нарушениями может объясняться дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарного пути [Nathan MD, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, subjective, and thermal stress responses in midlife women with vasomotor symptoms. Menopause 2020;28(4):439-443. doi:10.1097/GME.0000000000001703]. Однако авторы наблюдали значимую ассоциацию между предменструальными расстройствами и умеренными / тяжелыми вазомоторными нарушениями после корреляции с ранней менопаузой, что предполагает различие основных путей развития этих расстройств. К настоящему времени получены данные, что у женщин с предменструальными нарушениями снижены сосудистый тонус и реактивность (например, имеется более высокая артериальная жесткость), что может нарушать ответы механизмов теплоотдачи и приводить к появлению вазомоторных симптомов [Stamatelopoulos KS, et al. Can premenstrual syndrome affect arterial stiffness or blood pressure? Atherosclerosis 2012;224(1):170-176. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.037]. Так в перекрестном исследовании молодых женщин были найдены значительные различия в уровне артериального давлении при наличии или отсутствии предменструальных приливов и приступов ночной потливости [Bertone-Johnson ER, et al. Association of premenstrual syndrome with blood pressure in young adult women. J Womens Health (Larchmt) 2016;25(11):1122-1128. doi:10.1089/jwh.2015.5636]. Это позволяет предположить что предменструальные нарушения и вазомоторные расстройства могут характеризовать группу женщин, идентифицируемых во время репродуктивного периода, у которых может быть повышен риск кардиометаболических заболеваний в будущем.

Источник:

Eliassen H,  Bertone-Johnson ER,  Lu D,  et al. Premenstrual Disorders, Timing of Menopause, and Severity of Vasomotor Symptoms JAMA Network Open 2023;6(9):e2334545. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.34545