Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом
no

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

ЗГТ и рак молочной железы: хронология научных доказательств и причины необоснованного устойчивого страха. Обзор

Д.м.н., проф. В.Е. Балан1,  д.м.н., проф. Е.Н. Андреева2, к.м.н. Л.М. Ильина3

1ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" (дир. – акад. РАМН В.И. Краснопольский) ,  2ФГБУ «Эндокринологический научный центр»  Минздрава РФ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), 3Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

 

Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102

___________________________________________________________________________________________________

В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии

Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия

_________________________________________________________________________

 

Введение.

 

Рак молочной железы  (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у  800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В  США в 2009 г.  РМЖ был диагностирован у  211 731 женщины, из них   в 40 676  случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее, РМЖ  остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности  у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск  [1,3-5].

 

Установлены множественные факторы риска  РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем,  курение и др.), тем не менее, в общественном сознании  прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста  и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших  или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных  половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль  кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.

 

Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов  на риск РМЖ остается одним из самых сложных  и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных.  В 2001 г. был опубликован анализ  результатов  исследований, выполненных за  25-летний период  (1975-2000 гг.): в 45 работах изучалась  возможная взаимосвязь  между риском РМЖ и применением  эстрогенной заместительной  терапии  (ЭЗТ), а в  20-ти  −  комбинированного  режима ЗГТ [8].  На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения  риска РМЖ в 82 % и в  80 % работ,   незначительное повышение  – в 13 % и в 10 %  исследований и снижение  риска РМЖ – в  5 % и в 10 %    анализируемых работ, соответственно [7].   По сути,  роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации,  во многом спорных,  результатов  исследования  «Инициатива во имя охраны  здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8,9]. В 2002 г. та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ,  была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты  «Исследования Миллиона Женщин» (Million Women Study (MWS)  [10]. В 2003 г. были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и  MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных  симптомов, а также  для профилактики остеопороза в тех случаях, когда  альтернативные  методы лечения по каким то причинам невозможны.  

 

Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом, под влиянием  СМИ, которые сделали акцент  на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу. После  убедительной критики  результатов MWS  и переоценки данных WHI, стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако  к этому времени огромное число  женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ или последовали совету врачей [11,12]. В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о  долгосрочных негативных последствиях  массированной «атаки»  СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.uk)  показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2 000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13]. Появляется все больше данных о неблагоприятном  влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин,  имевших показания  для назначения этой терапии [14,15].

 

В настоящее время негативное воздействие публикаций  начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного  освещения этих вопросов  в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины,  начавшие гормональную терапию спустя годы после  этого нашумевшего исследования,  менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать  ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия  (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода  связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики,  продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.

 

Тем не менее, отголоски первой публикации результатов WHI десятилетней давности ощущаются до сих пор, во многом, потому что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций – страх перед возможностью злокачественного заболевания.  Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ.  Современный врач должен обладать всей суммой  необходимых  знаний, чтобы аргументированно  обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии. Трудно переоценить  меру ответственности  СМИ  вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых  публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются  женщины  в переходный период.

 

Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез

 

Результаты наблюдательных  исследований

 

В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses' Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг.  (n = 121 700), не было отмечено   увеличения риска РМЖ среди когда либо  получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже  > 10 лет) по сравнению с никогда  не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г.  эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51  эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ  в течение > 5 лет увеличивает относительный риск  (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого  на  ранних стадиях), а лечение в течение  > 15 лет −  до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск  снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ  или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS  после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое  повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет  (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77)  [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого  повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно,  в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.

В экспертной среде в последние годы все реже  упоминается  выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование  не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как  на фоне комбинированной ЗГТ  (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР  = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38). Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе  их  анализа, несмотря на большое число участниц.

 

Результаты клинических  исследований

 

Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых  различий в рисках развития РМЖ между этими группами  в течение почти 7 лет наблюдения  [21]. Однако до настоящего времени  WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим  исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами  по сравнению с плацебо [22]. WHI было   начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики  и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности  женщин в постменопаузе. Участницы WHI  были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве   потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.

 

Монотерапия эстрогенами.

 

В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами  (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия  КЭЭ в  дозе 0,625 мг не только не повышала, но  даже снижала риск РМЖ в течение почти  7 лет   лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23]. У этих женщин  было обнаружено  на 6  случаев   на 10 000 женщин/лет меньше,  однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее,  при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт. обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ  (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.

Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ  при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в  ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25].  Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03). Смертность  от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц  в группе  плацебо (P = 0,04) [25].   

Вышеприведенный  анализ  данных  применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у  женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах. Уже почти забыт тот факт, что  с конца 1970-ых гг. синтетические эстрогены  в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26].   Craig- Jordan  и соавт. показали,   что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии,  подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже  низкие концентрации  эстрогена [27].  В последнее время гипотеза, согласно которой  эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях  усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были  лишены эстрогенного влияния (gap time),  находит все больше сторонников [28]. Почему  продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых»  клеток [29]. Кроме того, постепенно  может накапливаться  достаточное число мутаций  в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот  процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя  и весьма вероятные, требуют дальнейшего  исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.

 

Комбинированный режим ЗГТ.

 

Комбинация эстрогенов с прогестагенами предположительно  является более значимым  фактором риска РМЖ по сравнению с ЭЗТ, прежде всего это подтверждается результатами WHI: ОР первоначально составил 1,26 (ДИ 1.00–1.59) [8], а затем несколько снизился  до  1,24 (ДИ, 1.01–1.54) [9]. Во многом, именно этот результат способствовал тому, что значительное число женщин прекратили прием терапии, и преодолеть эти страхи не удается до сегодняшнего дня. Реже упоминается тот факт, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, не было отмечено  повышения риска (ОР = 1,09, 95% ДИ 0,86-1,39),  т.е. оно зависело от общей продолжительности лечения. Интересно, что в группе участниц, получавших плацебо, на определенном отрезке активной фазы исследования, отмечено увеличение частоты РМЖ.  Множество причин могло явиться пусковым моментом для этого, например, изменение характера скрининга.  Даже в такой относительно крупной  популяции, включающей 8 506 пользователей ЗГТ или 8 102 женщин, получавших плацебо,  небольшое число случаев редкого заболевания может значительно изменить частоту изучаемого события. В абсолютных значениях  повышение риска РМЖ   при использовании комбинированной терапии > 5 лет отражает  8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие».  По мнению некоторых авторов, можно подвергнуть критике  само вычисление показателя частоты таких редких событий.  Кроме того, нельзя забывать, что большинство участниц WHI получали неправомочную для своего возраста (средний возраст женщин составил 63 года) стандартную дозу КЭЭ (0,625 мг), кроме того, МПА нельзя назвать «идеальным» прогестагеном по своему влиянию на молочную железу.

 

По мнению  известных экспертов Shapiro и соавт., написавших серию аналитических статей по вопросу взаимосвязи РМЖ и ЗГТ, потенциальные систематические ошибки оценки данных WHI могли оказать влияние на полученные результаты, что уменьшает их надежность [31]. В  любом случае,  возможное повышение риска РМЖ при применении комбинированной ЗГТ невелико и составляет < 0,1 % в год, а частота −  <  менее  1,0  случая на 1000 женщин в течение года приема [32].  Величина риска является сходной или даже более низкой по сравнению с  такими общеизвестными факторами образа жизни, как снижение физической активности, ожирение, умеренное потребление алкоголя, а также отсроченная менопауза [32]. Возможно, если правильно представить имеющуюся достоверную информацию по данному вопросу  конкретной  женщине,  она не сочтет ее  достаточно весомой, чтобы отказаться  от использования гормонального лечения.

 

Тиболон.

 

Долгое время внимание врачей акцентировалось на более благоприятном профиле воздействия на молочную железу тиболона, как  селективного тканевого регулятора эстрогеновой активности  (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator (STEAR) [33] по сравнению с  другими средствами для ЗГТ.  В ходе MWS было получено статистически значимое повышение риска РМЖ на фоне тиболона (ОР = 1,45; 95% ДИ 1,25–1,67) [10], в то время как  в  РКИ  (LIFT study) выявлено достоверное снижение риска (ОР = 0.32; 95% ДИ 0,13–0,80)  [34]. Однако исследуемая популяция была специфической: женщины старшего возраста (60-85 лет) с исходным снижением риска РМЖ, поскольку в одной из публикаций данных WHI было показано, что сниженные показатели T-критерия коррелируют с более низким риском этого заболевания [35]. Период наблюдения был коротким (3 года), что не позволяло оценить истинное повышение показателя, а число случаев слишком малым  (6 в группе лечения и 19 в группе плацебо), чтобы сделать достоверные выводы (низкая статистическая мощность). По мнению экспертов  EMAS  представляется затруднительным экстраполировать эти результаты на другую популяцию женщин  [36]. Надо отметить также, что доза препарата составляла только 1,25 мг. В другом исследовании, выполненном с участием женщин с РМЖ в анамнезе (LIBERATE), которым тиболон назначался для купирования вазомоторных симптомов,  было выявлено повышение рецидивов заболевания с дистальным метастазированием  [37].  Возможно, этот препарат, точнее его метаболиты, могут снижать риск РМЖ  вследствие благоприятного влияния на  микросреду в ткани  молочных желез, но если заболевание уже имеется, лечение может  оказать отрицательное влияние на его исход.

 

Международные общества по менопаузе не рекомендуют назначать ЗГТ  выжившим после РМЖ женщинам из-за отсутствия достаточных  данных о безопасности этой терапии [32,38].  

 

Итоги десятилетия после первой публикации WHI

 

Спустя более 10 лет после опубликования предварительных данных WHI, становится все более ясным, что ключевыми факторами успеха при использовании ЗГТ являются:  время начала терапии, правильный отбор пациенток и  индивидуализация терапии (доза эстрогена, путь введения, выбор гестагена).

 

«Поток» данных исследования WHI, которое было закончено преждевременно в 2002 г.     (комбинированная терапия) и в 2004 г. (моно-эстрогены)  не иссякает, однако  главные исследователи, традиционно проводившие «антигормональную» кампанию, несколько сменили  тональность своих высказываний.   В марте 2012 г.  почти одновременно появились две публикации, касающиеся  РМЖ и включавшие  период клинического исследования (прием препарата) и  последующего открытого наблюдения, в среднем,  в течение 11,7 лет   [39,40].  Один из главных авторов, д-р Chlebowski сказал в одном из своих интервью [http://healthland.time.com/2012/03/07/estrogen-after-menopauselowers-breast-cancer-risk-for-some-women/#ixzz1oW5hS3Gd]: « Полученные данные идут  вразрез с результатами многих наблюдательных исследований, показавших, что эстрогены увеличивают риск рака молочной железы. Наше исследование демонстрирует, что это влияние  намного сложнее, чем мы первоначально думали. Назначение одних только эстрогенов в течение периода, который мы изучили, представляется довольно безопасным и возможно даже полезным». Вторая статья  авторов WHI  интересна тем, что  в ней  рассматриваются вопросы влияния комбинированного режима ЗГТ  на риск РМЖ [40]. После исторической оценки и сравнения своих данных с другими исследованиями, главным образом, с  наблюдательными, авторы все еще высказываются в поддержку повышения  риска РМЖ при использовании комбинированного режима ЗГТ, но при этом не отрицают возможность того, что микронизированный  прогестерон имеет меньшее влияние на пролиферацию раковых клеток, чем МПА, применявшийся в WHI. Они также соглашаются, что «абсолютный риск смерти вследствие  рака молочной железы, связанного с использованием комбинированного режима ЗГТ,  является низким», но опять не упоминают важные данные о том, что риск РМЖ у пользователей гормонов был подобен показателю в группе плацебо в течение первых 4 лет лечения, подчеркивающие важность продолжительности терапии.

 

Получены новые доказательства,  в очередной раз  заверяющие женщин  в ранней постменопаузе в безопасности, как моно-, так и комбинированного режима ЗГТ.

 

Целью открытого РКИ, выполненного в  Дании в рамках Исследования по Профилактике Остеопороза (Danish Osteoporosis Prevention Study), продолжавшегося 16 лет, явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у женщин в ранней постменопаузе [41].  В исследовании участвовали  1 006 здоровых женщин в возрасте 45–58 лет  (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем, 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые  были рандомизированы на две группы: первая группа   (n=502) получала ЗГТ (стандартные дозы эстрадиола или эстрадиола+норэтистерона ацетата) а вторая не получала никакого лечения (контроль, n=504).   Конечные точки безопасности терапии включали диагностирование РМЖ и смерть от него, как впрочем,  и от других форм рака. Результаты исследования показали отсутствие влияния гормональной терапии на риск инсульта, снижение числа сердечно-сосудистых событий и отсутствие повышения  частоты каких либо форм рака (36 случаев в группе лечения v 39 случаев в контрольной группе, ОР = 0.92; 95% ДИ 0,58-1,45; P=0,71), в том числе РМЖ (10 случаев в группе лечения против 17 случаев в контрольной группе, ОР = 0.58; 95% ДИ 0,27-1,27; P=0,17).

 

Еще одно исследование с другим дизайном  — Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) — четырехлетнее рандомизированное двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование по изучению влияния низкодозированного перорального и трансдермального (кожный пластырь) режимов терапии в циклическом режиме с микронизированным прогестероном. Всего в KEEPS участвовали  727   здоровых женщин в возрасте 42-58 (средний возраст 52,7 года), сроки постменопаузы ≤ 3 лет  (в среднем 1,43), которые были  рандомизированы для получения  перорального КЭЭ  в дозе 0,45 мг/день (доза ниже, чем 0,625мг/день в WHI) или трансдермального эстрогена (пластырь Климара)  в дозе 50 мкг/день + микронизированный прогестерон в течение 12 дней для обоих путей введения эстрогена, в третьей группе женщины получали  плацебо  [42]. Поскольку исследователи не обнаружили статистически значимых различий в уровнях РМЖ, рака эндометрия, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, инсульта или венозной тромбоэмболической болезни между тремя группами участниц, они считают, что «…можно заверить женщин, получающих ЗГТ в ранней постменопаузе для лечения менопаузальных симптомов,  в безопасности этой терапии».

 

Роль прогестагенов

 

Результаты WHI продемонстрировали  повышение риска РМЖ на фоне комбинации  КЭЭ + МПА в отличие от  монотерапии КЭЭ,  с этого момента  исследователей  интересовал вопрос о дополнительном влиянии прогестагенов и потенциальной  зависимости повышения   риска заболевания от типа прогестагена.  Уже в 2002 г. были получены  данные об отсутствии отрицательного влияния на риск РМЖ (ОР = 0.9; 95% ДИ 0,65-1,5) в ходе изучения достаточно крупной  европейской когорты женщин в  постменопаузе (n=3 175), наблюдавшихся, в среднем,  в течение 8,9 лет, из них 83% участниц после гистерэктомии в анамнезе получали только эстрогены, остальные, в основном, комбинацию трансдермального эстрадиола в виде геля с прогестероном  [43].  В крупном исследовании, также выполненном во Франции (E3N cohort study)  с участием женщин в постменопаузе (n= 59 216, период наблюдения » 8 лет),  были получены данные о различии влияния на риск рака РМЖ эстрадиола + микронизированного прогестерона (ОР= 1.08; 95% ДИ 0,89-1,31), эстрадиола +дидрогестерона (ОР = 1.18; 95% ДИ 0,95-1.48) и других синтетических прогестагенов (ОР = 1.69; 95% ДИ 1,50-1,91).   В работе финских исследователей риск РМЖ  не изменялся после  5 лет использования  дидрогестерона   (ОР = 1.13; 95% ДИ 0,49-2,22), хотя число случаев заболевания  было слишком малым и статистически незначимым  [45]. Наиболее крупным из последних когортных исследований является  исследование EPIC  (n=133 744, средний период наблюдения 8,6) лет. Это исследование ясно показало различия, связанные с типами прогестагенов, используемых в европейских странах и США [46]. В исследовании EPIC  было зарегистрировано  4 312 случаев РМЖ, возможная взаимосвязь которых с ЗГТ была тщательно проанализирована.  Было показано, что риск повышался с увеличением продолжительности гормональной терапии в независимости от режима, хотя был несколько ниже на фоне «чистых» эстрогенов. Не было выявлено различий между пероральным  и трансдермальным эстрадиолом, как и между производными прегнанов и норстероидов, но несколько более высокий риск отмечался в случае  непрерывного режима по сравнению с циклическим режимом терапии [46].

 

Согласно рекомендациям Endocrine Society прогестерон (и, возможно, дидрогестерон) в комбинации с эстрогеном не повышает риск РМЖ, если терапия назначается в течение £ 5 лет [47], однако для получения доказательных данных об их  преимуществах в составе ЗГТ необходимо проведение РКИ.

 

Как  прогестагены различаются по своему влиянию на молочную железу?

 

По  вопросу, являются ли прогестагены митогенами или, наоборот, антимитогенными факторами,  были получены противоречивые данные [48]. Все же результаты  исследований in vivo с использованием нормальной ткани молочной железы свидетельствуют в поддержку митогенных эффектов прогестагенов: пролиферация клеток была наиболее выраженной во время лютеиновой фазы менструального цикла, когда уровень прогестерона является наиболее высоким  [49,50]. Однако не все прогестагены одинаковы и  в зависимости от их структуры, дозы и продолжительности воздействия  эффекты в отношении молочной железы могут быть различными. Показано, что определенные прогестагены стимулируют пролиферацию, а другие ингибируют рост клеток  молочной железы [51].

 

В настоящее время разработана новая генерация прогестагенов, которые были произведены из «родительской» молекулы путем крайне незначительных изменений, но при этом приобрели широкий спектр биологических эффектов и значительное улучшение связывания со стероидными рецепторами и, возможно, более нейтральный эффект на молочные железы.  Прогестаген четвертого поколения дроспиренон (ДРСП), структурно сходен с антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР) – спиролактоном и при этом его фармакологический профиль максимально близок к таковому прогестерона.   Результаты доклинических испытаний, выполненных на клеточном уровне и с использованием  моделей животных, убедительно свидетельствуют о том, что влияние ДРСП, как на нормальные, так и на раковые клетки молочных желез значительно отличается от эффектов  других синтетических прогестагенов, что, возможно, связано с  его мощными антиминералокортикоидными свойствами, превосходящими таковые спиронолактона и прогестерона [52,53].

 

Наличие МР в секреторных эпителиальных  клетках молочных желез на более поздних стадиях их развития говорит о  значении этих рецепторов для процессов пролиферации. По сравнению с другими синтетическими прогестагенами ДРСП, по-видимому,  имеет меньшее влияние на эпителиальные клетки. Так  в экспериментальном исследовании было продемонстрировано, что в присутствии ДРСП и натурального прогестерона наблюдалось менее выраженное  развитие боковых ответвлений протоков молочных желез по сравнению с МПА, который использовался в WHI [54 ]. Это представляется крайне важным, поскольку показано, что экзогенные эстрогены + прогестагены стимулируют именно концевые отделы дольковых протоков,  по-видимому,  являющиеся местом  инициирования рака, в большей степени, чем моно-эстрогены  [55 ]. Хотя нельзя пока сказать с уверенностью, что различие влияния связано с антиминералокортикоидным эффектом ДРСП, которого лишен МПА,  но эта гипотеза представляет значительный интерес, поскольку существуют данные, что синтетические прогестагены с глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью усиливают пролиферацию эпителиальных клеток молочных желез.

 

В этой связи огромный интерес представляют данные недавно завершенного крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT, проведенного в 7 европейских странах с участием более 30 000 женщин в постменопаузе (> 100 000 женщин-лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми  WHI, несмотря на разный дизайн [56].  На фоне комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты  РМЖ железы (скорректированный ОР = 0,7; 95% ДИ 0,5-1,2). Биологическим объяснением этих результатов может служить не только возможная роль МР, но также благоприятное влияние ДРСП на метаболические процессы в организме женщины. Нельзя забывать, что среди модифицируемых факторов риска ожирение у женщин в постменопаузе, особенно висцеральное, и инсулинорезистентность являются  наиболее важными. При этом если в пременопаузе избыточный вес (гиноидное ожирение) относится к числу нейтральных факторов, то в постменопаузе выявлена четкая корреляция РМЖ с абдоминальным / висцеральным ожирением [4,57]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения уникальных благоприятных эффектов ДРСП на молочную железу

 

Дискуссионные вопросы

 

В последние годы ряд исследований аутопсийного материала позволил получить важные данные, проливающие свет на обсуждаемые вопросы. Было показано, что у 7% женщин в возрасте от 50 до 80 лет  уже имеются не диагностированные опухоли («резервуар опухолей»,  из них 6% in situ и 1% — инвазивные формы). Примерно две трети опухолей в молочной железе остаются относительно бездействующими. В среднем, требуется примерно  10 лет от появления опухоли до того времени, когда она достигает необходимого для  ее обнаружения размера [58]. В ходе исследования WHI  рак молочных желез был диагностирован у 199 женщин среди получавших комбинированную терапию (n=8 102)  и у 150 женщин в группе плацебо (n=8 506), т.е. дополнительный рост числа заболеваний составил только 0.49 %.  Убедительные расчеты приведены  в Позиции Эндокринологического общества по вопросам ЗГТ у женщин в постменопаузе: если принять за точку отсчета эти результаты WHI и существование предположительно  у 7 % женщин  «резервуара опухолей», находящихся в «спящем» состоянии,  то только одна десятая часть от уже существующих латентных опухолей (0.49 % из 7 %) могла бы вырасти до размера, необходимого для их  диагностирования [47]. На основе этого анализа представляется более вероятным, что влияние комбинированной эстроген-прогестагенной терапии может стимулировать рост уже существующей опухоли, а не  инициировать  злокачественный процесс.

 

Отношение к проблеме международных обществ по менопаузе

 

Таким образом, за прошедшие 10 лет нам пришлось  столкнуться с определенной путаницей по вопросам использования ЗГТ. Новые доказательства противоречили ранее принятым клиническим рекомендациям, особенно касающимся вопросов безопасности терапии и профилактики хронических заболеваний. Ввиду этого,  Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS) в   ноябре 2012 г. собрало за круглым столом представителей  шести главных национальных обществ по менопаузе с целью достижения согласия относительно базовых рекомендаций по вопросам  ЗГТ [59]. В этом документе говорится: «Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с менопаузальной гормональной терапией, является сложным вопросом. В первую очередь, повышение риска обусловлено добавлением прогестагена к эстрогенной терапии и  длительностью приема. Однако риск рака молочной железы, обусловленный ЗГТ, невелик и исчезает после прекращения терапии». По сути, эти же принципы изложены в только что опубликованных рекомендациях  IMS по вопросам пользы и рисков ЗГТ [32]. Возможный больший риск РМЖ, наблюдаемый на фоне комбинированной ЗГТ, может быть частично уменьшен при отборе женщин с низким исходным риском и  информировании их  о необходимости принятия  профилактических мер по изменению образа жизни (снижение веса, потребления алкоголя и увеличение физической активности) и прохождения регулярного скрининга [32].

 

Предваряя публикацию Глобального Консенсусного заявления по менопаузальной гормональной терапии главные редакторы  журнала CLIMACTERIC  N.  Panay и A. Fenton  [60] коснулись проблемы РМЖ. Они считают, что этот документ должен  способствовать возобновлению диалога между научным сообществом, практическими врачами, пациентками и СМИ. Обязательно следует  донести до журналистов и общественности, что мнение экспертов относительно результатов WHI меняется в свете новых доказательных данных.

 

Заключение.

 

Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом – особенно в  постменопаузе, когда уровень эндогенных эстрогенов снижается  и в большинстве случаев наблюдается среди женщин,  никогда не получавших экзогенные гормоны.  В настоящий момент мы не знаем точно, существует ли незначительное повышение риска  рака молочной железы при длительном применении ЗГТ в постменопаузе или это обусловлено влиянием гормонов на уже имеющуюся опухоль. Однако имеется достаточное число доказательных данных для серьезного и убедительного обсуждения этого вопроса с пациенткой: гормональная терапия может оказать влияние на уже существующую опухоль, назначение эстрогенов-прогестагенов  усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует более раннему ее выявлению. Рост гормон-рецептор-позитивных опухолей молочных желез может стимулироваться под влиянием ЗГТ, но при этом они диагностируются быстрее, являются более дифференцированными, что улучшает прогноз в целом.

 

Американская противораковая Ассоциация (American Cancer Society) опубликовала обнадеживающие данные, согласно которым примерно 89% женщин с диагностированным в 2009–2010 гг. инвазивным раком молочной железы выживут в течение последующих 5 лет, а 82% женщин − свыше 10 лет. В связи с ростом популяции этих женщин растет число исследований, направленных на изучение профилактики рецидивов и смертности, связанной с этим заболеванием. «Демонизация» рака молочной железы  в глазах врачей и пациенток постепенно ослабляется.

 

К сожалению,  тот факт, что данные WHI не указывали на более высокий риск рака молочной железы для комбинированной терапии, у женщин ранее  ее не  применявших, а на фоне «чистых»  эстрогенов продемонстрировано снижение риска не получило достаточно внимания в СМИ. Даже позднее, когда появились новые благоприятные данные,  включающие более длительное наблюдение за оригинальной когортой участниц WHI, не удалось поколебать устойчивого отрицательного отношения к использованию гормонов. Рак молочной железы ключевой вопрос,  потому что женщины продолжают бояться его больше других онкологических заболеваний. В связи с этим   в СМИ должны быть представлены данные о возможной взаимосвязи между ЗГТ и раком молочной железы в истинном свете, особенно   о крайне низких  рисках в абсолютных числах, чтобы снять излишнюю и необоснованную тревогу пациенток.

 

Симптомы менопаузы часто изнурительны, негативно влияют на личный, социальный и профессиональный аспекты  качества жизни  женщин.  Большинство из них используют ЗГТ по действительным веским причинам,  тщательно взвешивая все «за» и «против». Даже если существует небольшое повышение риска рака молочной железы,  многие  современные женщины  принимают его, так как при этом достигается хорошее качество жизни. За последние годы разработаны новые препараты с более низкой дозой, различными путями введения и с включением гормонов, идентичных по своим характеристикам  эндогенным, профиль рисков которых значительно отличается от  препаратов, использовавшихся в ходе  WHI. Поэтому врачам пора менять отношение к этому вопросу и вооружившись новейшими данными научиться спокойно и взвешенно обсуждать эту тему со своими пациентками.

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ульрих ЕА, Урманчеева АФ. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии. Практическая онкология 2009;10(2):76-83
  2. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999–2009 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta (GA): Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Institute; 2013. Available at: http://www.cdc.gov/uscs.
  3. Сметник В.П., Коновалова В.Н. Заместительная гормонотерапия и риск рака молочных желез у женщин в постменопузе: анализ некоторых эпидемиологических исследований. Российский онкологический журнал 2011; 2:53-56.
  4. Gompel А,  Santen RJ. Hormone therapy and breast cancer risk 10 years after the WHI.
  5.             Climacteric 2012;15:241-49
  6. Shapiro S, Farmer RD, Stevenson JC, et al. Does hormone replacement therapy (HRT) cause breast cancer? An application of causal principles to three studies: Part 5. Trends in breast cancer incidence in relation to the use of HRT. J Fam Plann Reprod Health Care 2013;39: 39:80-88
  7. Trichopoulos D  Adami H-O,   Ekbom A, et al. Early life events and conditions and breast cancer risk: from epidemiology to etiology. In J Cancer 2008;122:481–485
  8. Bush TL, Whiteman M, Flaws JA et al.  Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 2001;98:498-508
  9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al . Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288:321-333.
  10. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. for the WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243-53
  11. Beral V, Banks E, Reeves G, Bull D, for the MillionWomen Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419–427
  12. Ettinger B, Wang SM,  Leslie RS, et al. Evolution of postmenopausal hormone therapy between 2002 and 2009. Menopause 2012;19 (6):610-615.
  13. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, et al.  A decade of postmenopausal hormone therapy prescribing in the United States: long-term effects of the Women’s Health Initiative. Menopause 2012;19 (6):616-621
  14. Cumming GP, Currie HD, Panay N, Moncur R, Lee AJ. Stopping hormone replacement therapy: were women ill advised? Menopause Int 2011;17:82-7
  15. Ockene JK, Barad DH, Cochrane BB, et al. Symptom experience after discontinuing use of estrogen plus progestin. JAMA 2005;294:183-93
  16. Karim R, Dell RM, Greene DF, et al. Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization. Menopause 2011;18(11):1172-7
  17. Steinkellner AR, Denison SE, Eldridge SL, et al.  A decade of postmenopausal hormone therapy prescribing in the United States: long-term effects of the Women’s Health Initiative. Menopause 2012;19 (6):616-621
  18. Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995;332:1589-9
  19. Collaborative Group on Hormonal factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51  epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-1059
  20. Chen YC, Colditz GA, Rosner B et al.  Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006;166:1027–1032  
  21. Shapiro S, Farmer RD, Stevenson JC, et al. Does hormone replacement therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies Part 4: The Million Women Study. J Fam Plann Reprod Health Care 2012;38:102–109.
  22. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al. Noncardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow_up (HERS II) for the HERS Research Group. JAMA 2002;288:58-64
  23. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD004143
  24. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-1712
  25. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al.  Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647-657
  26.  Anderson R G,  Chlebowski RT  Aragaki AK  et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2012;13(5):476-486
  27. Bluming A Z, Tavris C. Chains of evidence, mosaics of data: does estrogen «cause» breast cancer? How would we know? Chains of evidence, mosaics of data: does estrogen «cause» breast cancer? How would we know? Climacteric  2012;15:531–537
  28. Craig-Jordan V, Lewis-Wambi J, Kim H, et al . Exploiting the apoptotic actions of oestrogen to reverse antihormonal drug resistance in oestrogen receptor positive breast cancer patients. Breast 2007;16(Suppl 2):105-13
  29. Obiorah I,  Jordan VC. Scientific rationale for postmenopause delay in the use of conjugated equine estrogens among postmenopausal women that causes reduction in breast cancer incidence and mortality. Menopause 2013;20(4):372-382
  30. Preston-Martin S, Pike MC, Ross RK, Henderson BE. Epidemiologic evidence for the increased cell proliferation model of carcinogenesis. Environ Health Perspect 1993;101(Suppl 5):137-138
  31. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Engl J Med 2006;354:270-282
  32. Shapiro S, Farmer RDT, Mueck AO, Seaman H, Stevenson JC. Does hormone therapy cause breast cancer? An application of causal principles to three studies. Part 3. The Women’s Health Initiative: estrogen plus progestogen. J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37:165-72
  33. de Villiers T J, Pines A , Panay N. et al, on behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health/            Climacteric  2013;16:316–337
  34. Kenemans P, Speroff L; International Tibolone Consensus Group. Tibolone: Clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas 2005;51:21-28
  35. Cummings SR, et al. The effects of Tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697–708
  36. Chen Z, Arendell L, Aickin M, et al. Hip bone density predicts breast cancer risk independently of Gail score: results from the Women’s Health Initiative. Cancer. 2008;113:907-15
  37. Gompel A,  Rozenberg S, Barlow DH, the EMAS board member. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal  hormone replacement therapy Maturitas 2008;61:227–232
  38. Kenemans P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, noninferiority trial. Lancet Oncology 2009;10(2):135–146
  39. The North American Menopause Society. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012;19:257
  40. Anderson GL , Chlebowski RT, Aragaki AK , et al . Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women’s Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 201 ;13:476-86.
  41.  Chlebowski R T , Anderson G . C hanging concepts: menopausal hormone therapy and breast cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104:517-27. 
  42. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: Randomised trial. BMJ 2012; DOI: 10.1136/bmj.e6409
  43. Kronos Longevity Research Institute. Hormone therapy has many favorable effects in newly menopausal women: Initial findings of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). Press release dated 3 October 2012. http://www.menopause.org /docs/agm/general-release.pdf?sfvrsn=0[accessed 2 February 2013].
  44. de Lignieresа B, de Vathaireа F, Fournierа S, et al. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3 175  women. Climacteric 2002;5:332: 332-340
  45. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F.et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:307–308
  46. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausalwomenusingestradiol-progestogentherapy. Obstet Gynecol 2009;113:65–73
  47. Bakken K, Fournier As, Lund E, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Int J Cancer 2011;128:144-56
  48. Santen RJ, Allred DC, Ardoin CA,  et al. Postmenopausal Hormone Therapy. An Endocrine Society Scientific Statement. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95 (Suppl. 1): 1-66
  49. Santen RJ  Risk of breast cancer with progestins: critical assessment of current data. Steroids 2003;68:953–964
  50. Ross RK, et al. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92:328–332
  51.  Horwitz KB, et al. Rare steroid receptor-negative basal-like tumorigenic cells in luminal subtype human breast cancer xenografts. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:5774–5779
  52. Wiebe JP, et al.  The 4-pregnene and 5α-pregnane progesterone metabolites formed in nontumorous and tumorous breast tissue have opposite effects on breast cell proliferation and adhesion. Cancer Res 2000;60: 936–943
  53. Bray JD, Jelinsky S, Ghatge R, et al. Quantitative analysis of gene regulation by seven clinically relevant progestins suggests a highly similar mechanism of action through progesterone receptors in T47D breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;97:328–41
  54. Fu XD, Giretti MS, Goglia L, et al. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer 2008;8:166
  55. Otto C., Fuchs I, Altmann H.et al. Comparative analysis of the uterine and mammary gland effects of drospirenone and medroxyprogesterone acetate. Endocrinology 2008;149(8):3952-59
  56. Hofseth LJ, Raafat AM, Osuch JR, et al. Hormone replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroxyprogesterone acetate is associated with increased epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4559–4565
  57. Heinemann K, Assmann A,  Dinger J.  The Safety of Oral Hormone Replacement Therapy: Final Results from the EURAS-HRT Study. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2012; 21 (Suppl. 3):365.  
  58. Pichad C, Plu-Bureau G, Neves-e Castro M, Gompel A. Insulin resistance, obesity and breast cancer risk. Maturitas 2008;60:10-18
  59. Dietel M, Lewis MA, Shapiro S.et al. Hormone replacement therapy: pathobiological aspects of hormone-sensitive cancers in women relevant to epidemiological studies on HRT: a mini-review. Hum Reprod 2005 20:2052–2060
  60. de Villiers T J, Gass M LS, Haines C J, et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013;16:203–204
  61. Panay N, Fenton A. Editorial. A global consensus statement on menopause hormone therapy – aims, aspirations and action points. Climacteric  2013;16:201–202

 



Новости

ESG_2019

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.