Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом
no

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Гипогонадотропный гипогонадизм: уроки для понимания причин развития, улучшения лечения бесплодия и контроля за ним

Hypogonadotophic Hypogonadisms: Lessons to understand development , to improve fertility treatment, and to control it.

Philippe Bouchard

Университет Pierre et Marie Curie, Франция.

 

За последние 40 лет прогресс наших знаний в области репродуктивной физиологии огромен. Среди других ключевых открытий наиболее значимым является понимание механизмов гормонального контроля в рамках гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В конце 40-х годов вслед за пионерскими работами Cushing и Crowe, а также Geoffrey и Harris было продемонстрировано наличие сигнала, поступающего из кровотока, непосредственно в гонадотрофы гипофиза. Финальный шаг, который последовал за огромными усилиями биохимиков и химиков разных стран по раскрытию структуры гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), был осуществлен Schally и Guillemin. В 1971 году в ходе огромной конкуренции со стороны отдельных ученых была продемонстрирована молекулярная база, лежащая в основе контроля репродуктивной функции со стороны головного мозга. Это соревнование между учеными закончилось 24 июня 1971 г. в императорском танцевальном зале отеля Хилтон в Сан-Франциско презентацией Schally, в которой была представлена последовательность 10 аминокислот молекулы ГнРГ. Теперь спустя 40 лет открыты механизмы развития определенных структур головного мозга и заболеваний, связанных с миграцией нейронов ГнРГ, механизмы воздействия ГнРГ и, наконец, после долгих лет сомнений нам известны механизмы развития гипогонадотропного гипогонадизма и нервной анорексии, последняя является частым нарушением, связанным с изменением отношения к внешности (body image) в современном обществе. В последние годы генетический анализ семейных и спорадических заболеваний, при которых нарушаются очень тонкие механизмы, позволил открыть новые гены, такие как grp 54 и его лиганд Kisspeptin 1, активирующие развитие репродуктивной системы в пубертатном периоде, нейрокинин В (NKB) и его рецепторы (NK3R), а также молекулярные нарушения, лежащие в основе различных форм гипогонадотропного гипогонадизма, ассоциированных с мальформацией нейронов (от перевод. структурные нарушения вследствие локальной ошибки морфогенеза) и гипогонадизмом, что наблюдается, например, при синдроме Кальмана (Kal 1-4), синдроме Charge, синдроме Прадера-Вилли (Prader-Willi) (от перевод. характеризуется малым ростом, психической заторможенностью, полифагией, ожирением и половым инфантилизмом), синдроме Barder-Biedi и др.
Удивительно, но только в 2009 году через 38 лет после расшифровки структуры ГнРГ, были выявлены первые пациентки с мутацией ГнРГ (так называемой, мутацией ГнРГ 1), таким образом, было воздано должное ключевой роли ГнРГ в этих нарушениях и выдающейся роли его первооткрывателей.

 

Ссылки.
1.AC Latronico the Neurokinin B pathway in human reproduction Nature genetics 41 : 269-270, 2009
2.Bouligand J, et al. Isolated familialhypogonadotropic hypogonadisms and a GnRH1 mutation. N Engl J Med 360: 2742-8, 2009
3.Chan YM et al GnRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadisms. Proc Natl Acad Sci USA 106 : 11703-8, 2009
4.Crowley WF Jr, Pitteloud N, Seminara S. New genes controlling human reproduction and how you find them. Trans Am Clin Climatol Assoc 119: 29-37, 2008
5.Pitteloud N et al Digenic mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotrophic hypogonadisms. J Clin Invest 117: 457-463, 2207.
6.De Roux N et al Hypogonadotropic hypogonadisms due to loss of dunction of the Kiss1- derived peptide receptor GP 54. Proc Natl Acad Sci USA 52: 1178-81, 2003.
7.Dodé C, Hardelin JP. Kallmann syndrome. Eur J Genet 17: 139-46, 2009.
8.Hardelin JP, Dodé C The complex genetics of Kallmann syndrome : KAL, FGFR1, FHF8, PROKR2, PROK2 et al. Sex Dev 2: 181-93, 2008.
9.De Roux N et al, A family with hypogonatropic hypogonadism and mutations in the GnRH receptor. N Engl J Med 337: 1597-602, 1997.

 

Какой ключевой физиологической информацией мы владеем к настоящему времени?

К настоящему времени стало очевидным, что именно ГнРГ контролирует ключевые механизмы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Как было показано Knobil и соавт., ГнРГ секретируется в пульсаторном режиме специфическими нейронами (числом, примерно, 1 500), локализованными в медиальной и базальной области гипоталамуса, из которых в портальный кровоток поступает пептидный сигнал. С помощью портального кровотока ГнРГ транспортируется в аденогипофиз, где он связывается с мембранными рецепторами гонадотрофов — клеток, секретирующих ФСГ и ЛГ. Эти нейроны функционируют в конце внутриутробной жизни плода и в течение нескольких месяцев после рождения. Затем в препубертатном периоде после долгого пребывания в «спящем» состояния, пульсаторный сигнал ГнРГ возобновляется и остается в активным практически до смерти, т.е. в течение еще долгого периода после окончания менопаузального перехода у женщин.
Благодаря новым открытиям определена роль ГнРГ рецепторов, как было показано на примере гипогонадизма, роль gpr 54 — гена, контролирующего активацию ГнРГ нейронов в пубертатный период, и совсем недавно установлена роль сигнальной системы Neurokinin B (TAC3), осуществляющей нейрональный контроль за функционированием гена gpr 54. Нарушение полового созревания и гипогонадотропный гипогонадизм объясняются отсутствием функционирования гена gpr 54, в то время как гетерозиготные мутации гена gpr 54 ответственны за преждевременное половое созревание, как было показано группой исследователей во главе с Latronico. В случае комплексных синдромов, характеризующихся нарушением развития и гипогонадизмом, были выявлены четыре ключевые гена, ответственные за развитие синдрома Кальмана, связанного с аносмией и нарушением полового развития. В своей значительной работе Christine Petit, Andrea Ballabio, Jean Pierre Hardelin и Catherine Dode продемонстрировали, что это заболевание связано с блокадой миграции ГнРГ нейронов к месту их расположения в медиальном и базальном отделе гипоталамусе. Эти гены включают Kal-1, FGF R1, Prokineticin-2 и их рецепторы, кодирующие белки экстрацеллюларного матрикса, играющего ключевую роль в развитии и миграции как обонятельных, так и ГнРГ нейронов, осуществляемой по одному и тому же «пути».
Были также открыты другие гены, такие как ген лептина и его рецептор, контролирующий поступление пищи в организм — сигнал, с помощью которого в гипоталамус поступает информация о насыщении, и играющий важную роль в развитии аменореи при нервной анорексии, когда этот сигнал отсутствует.
Кроме того, исследование пациенток с неполными формами гипогонадизма способствовало пониманию механизмов действия ФСГ и ЛГ и их рецепторов. Недостаточность ФСГ приводит к отсутствию полового созревания, высокому уровню ЛГ, ситуации, которую можно исправить назначением ФСГ, в то время как мутация рецепторов ФСГ приводит к азооспермии, первичной аменорее и первичной яичниковой недостаточности. Недостаточность ЛГ приводит к бесплодию и гипогонадизму и сопровождается высоким уровнем ФСГ.  Недостаточность функции рецепторов к ЛГ коррелирует с ановуляцией. При частичном нарушении этих функций эти расстройства бывают клинически менее выраженными.

 

Каким образом открытие этих редких заболеваний изменило наши методы лечения?

Эти открытия позволили проводить более точную диагностику и подбирать лечение на научной основе. При синдроме Кальмана и нервной анорексии назначение ГнРГ в пульсаторном режиме является наилучшим методом лечения, поскольку позволяет индуцировать развитие фолликула до конечной стадии и добиваться овуляции. Лечение пациенток с недостаточностью ГнРГ или ЛГ и ФСГ требует назначения и ЛГ и ФСГ, поскольку оба гормона необходимы для правильного функционирования двух типов клеток — двух гонадотропных систем; ФСГ ответственен за конечную стадию развития фолликула, в то время как ЛГ — ключевой фактор для продукции эстрогенов благодаря влиянию на андрогенные предшественники эстрогенов в текальной ткани.
Мутация рецепторов требует изменения стратегии, так при мутации рецепторов ГнРГ необходимо использовать гонадотропины, в то время как при мутации рецепторов к ЛГ и ФСГ используется донация яйцеклетки. При диагностировании синдрома Кальмана выявление наличия мутаций крайне важно, поскольку некоторые из них сопровождаются повышением риска тяжелых форм мальформации. Так, мутации NROB 1 (Dax 1) почти всегда связаны с недостаточностью коры надпочечников, которая может выявляться во взрослом состоянии у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом.
В конечном счете, как было показано на примере рецепторов к ФСГ, обнаружение полиморфизма некоторых из этих генов также может помочь в выборе наилучшего режима терапии и подборе необходимых доз препаратов.

 

 Каковы будут последующие шаги и можем ли мы ожидать новых открытий?

 Наследственные нарушения репродуктивной функции достаточно редки (от 1/15000 до 1/30000). Однако знание этих нарушений очень важно по нескольким причинам: правильная диагностика механизмов нарушения течения пубертатного периода, наличие риска мальформации и помощь в выборе правильной терапии. Ясно, что в дальнейшем мы можем ожидать использования аналогов этих генных продуктов с терапевтической целью для контроля фертильности. Помимо классических ГнРГ агонистов и антагонистов, которые широко применяются у мужчин с раком простаты, у женщин с раком молочных желез в пременопаузе или в программах ВРТ, где, например, мог бы использоваться пептидный аналог kisspeptin 1, являющийся лигандом гена gpr 54 и представляющий интерес в качестве триггера овуляции. Огромный интерес представляет также возможность контролирования гена gpr 54 у детей с задержкой полового развития или с преждевременным половым созреванием. Исследования в этой области должны продолжаться, поскольку пока мы можем определять молекулярные нарушения не более, чем в 30 % случаев; очень многое предстоит еще узнать, требуются новые технологии и более всего исследования в области генома. Все эти исследования позволят развить новые подходы к лечению бесплодия и поставят новые цели перед разработчиками новых методов контрацепции.

 

 ©International Society of Gynecological Endocrinology — n. 36/ August 2009

 



Новости

13th European Congress on Menopause and Andropause Florence, Italy, May 5–7, 2021
18 World congress on menopause
14 Congress of the European Society of Gynecology

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.