Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и методы гормонольной терапии)


Информация подготовлена д.м.н. Л.А. Марченко для рассылки
членам АГЭ в I-ом квартале 2007 г. по материалам
Первого Международного конгресса по репродуктивной
медицине (2006 г.) и ряда зарубежных работ

Эндометриоз
(современный взгляд на этиопатогенез и методы гормонольной терапии)

Эндометриоз — доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам, подобное эндометрию. В последние десятилетия множество клинических и молекулярно-биологических исследований отечественных и зарубежных ученых посвящено изучению различных звеньев патогенеза этого заболевания. Их результаты позволили Ph. Koninckx и соавт. предложить термин «эндометриоидная болезнь» для определения тяжелых инфильтративных форм, при которых "невинные" очаги эндометриоза не подвергаются ремоделированию, а наоборот внедряются в более глубокие слои брюшины, формируя инфильтраты, кисты, спайки и др. Таким образом, патологический процесс затрагивает организм в целом, не ограничиваясь только репродуктивными органами.
Наиболее жаркие дискуссии среди исследователей, изучающих эту проблему, касаются выбора рационального метода лечения эндометриоза, который можно отнести к категории персистирующей патологии.

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ

В последние годы наряду с общепринятыми теориями развития эндометриоза (имплантационная, метапластическая, эмбриональная), широко изучаются эндокринные, иммунологические и генетические нарушения, способствующие имплантации эндометриальных клеток, роль локальных факторов, участвующих в возникновении и росте имплантов и развитии местных воспалительных реакциий, а также ауто- и паракринные механизмы регуляции эндометриоидных гетеротопий.
Поскольку в эндометриоидных имплантах может осуществляться метаболизм стероидных гормонов, примерно в 60% из них циклические изменения не совпадают с таковыми в эндометрии, соответственно фазам менструального цикла. В стромальных клетках экстраовариальных эндометриоидных имплантов и эндометриом обнаружен высокий уровень активности ароматазной мРНК.
Под воздействием фермента ароматазы андростендион внутри импланта трансформируется в эстрадиол. В свою очередь, постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования простагландинов Е2 (ПГЕ2) вследствие их стимулирующего влияния на фермент циклооксигеназу 2 типа, широко представленный в клетках стромы эндометрия. Этот патологический «замкнутый круг» объясняет взаимосвязь пролиферативных и воспалительных процессов, характерных для эндометриоза.
Собственная секреторная активность может поддерживать существование импланта даже после радикальной операции (гистерэктомия с удалением придатков) и в постменопаузе: эндометриоидные гетеротопии будут рецидивировать, персистировать и возникать de novo до тех пор, пока из андрогенов различного происхождения экстрагонадально образуются эстрогены.
Безусловно, иммунные нарушения играют важную роль в развитии эндометриоза. Заболевание развивается при наличии дефекта иммунологической защиты брюшины малого таза от воздействия жизнеспособных эндометриальных клеток. Показано, что формирование очагов наружного эндометриоза связано с активацией в перитонеальной полости неблагоприятных иммунологических реакций, обусловленных цитотоксическими лейкоцитами, естественными киллерами и макрофагами. Усиление синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов может приводить к формированию воспалительного процесса в области брюшины малого таза, развитию спаечного и болевого синдромов. Активация макрофагов и других иммуннокомпетентных клеток способствует росту эндометриоидных клеток за счет усиления процессов ангиогенеза и выделения эпидермального и макрофагального факторов роста и молекул адгезии. Разработано множество теорий, объясняющих причины "срыва" так называемой иммунологической «толерантности», однако в рамках формирования данного заболевания наиболее значимыми, по-видимому, являются теории секвестрированных (забарьерных) антигенов, молекулярной мимикрии и генетической предрасположенности.
Использование современных молекулярно-биологических технологий позволило доказать значимость процессов избыточного ангиогенеза, способствующего имплантации аутотического эндометрия, как одного из ключевых звеньев формирования различных форм эндометриоза. Выявленный дисбаланс между уровнями активности проангиогенных и антиангиогенных факторов роста способствует усилению пролиферативной активности сосудов и росту эктопического эндометрия. Так, усиление процессов неоангиогенеза, наряду с накоплением в эндометриоидных очагах гепарин-связывающих факторов роста, участвующих в генезе маточных кровотечений, а также развитие отека и гипоксии миометрия, как бы замыкает «порочный круг» при активном аденомиозе.
В последние годы подчеркивается роль генетических факторов, а именно, эндометриальных стволовых прогенитальных клеток в генезе патологической пролиферации при эндометриозе. Клиническая практика показывает, что эндометриоз достаточно часто встречается у женщин, близкие родственницы которых страдали этой патологией. Частота семейных форм достигает 61% против 21% у женщин с неотягощенной наследственностью. Наследственные формы имеют ряд клинических особенностей, среди которых наиболее значимы раннее начало заболевания, тяжелое течение и резистентность к терапии.
Способность эндометриоидной ткани к инфильтративному росту с проникновением в окружающую ткань с ее последующей дистрофией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительно-тканной капсулы, тенденция к метастазированию и др. сближают эндометриоз с опухолевым процессом. Существует множество работ, в которых рассматривается связь эндометриоза с процессами маллигнизации, при этом наиболее частыми вариантами являются эндометриоидная карцинома (около 70%) и эндометриоидный рак яичника (19%), относительно редко наблюдается злокачественная трансформация эндометриом. В связи с этим считается, что при эндометриоидных кистах принципиально важно полностью удалить капсулу кисты не только для предотвращения рецидивов заболевания, но и из соображений онкологической настороженности.

Эндометриоз и бесплодие

Патогенез бесплодия при различных формах эндометриоза относится к разряду наиболее загадочных аспектов этого заболевания. При наличии минимальных анатомических изменений у больных с первичными проявлениями заболевания нередко наблюдается нарушение фертильности, в то время как при эндометриоидных кистах значительных размеров может наступать и успешно донашиваться беременность. Если у здоровых женщин коэффициент фертильности, который рассчитывается, как отношение числа рождений к численности женщин репродуктивного возраста, равен 0,15-0,20, то у пациенток с эндометриозом этот показатель составляет только 0,02-0,1. Функциональные и анатомические нарушения при эндометриозе приводят к бесплодию вследствие неблагоприятного воздействия на транспорт сперматозоидов, процессы оплодотворения, развитие "преэмбрионов" и имплантацию плодного яйца. Бесплодие у каждой конкретной пациентки может объясняться следующими причинами: активацией В-1 лимфоцитов, усиливающих локальные аутоиммунные реакции и продукцию аутоантител (в том числе антиэндометриальных и антиспермальных), изменением концентрации цитокинов, факторов роста, интерлейкинов и простагландинов в перитониальной жидкости и секрете маточных труб, нарушениями анатомо-функциональных взаимоотношений между яичником и маточной трубой, а также механической непроходимостью последней. Кроме того, большинство отечественных и зарубежных авторов указывают на значимость эндокринных сдвигов, а именно нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, приводящих к недостаточности функции желтого тела, синдрому неовулирующего фолликула и к функциональной неполноценности эндометрия при сочетании эндометриоза и бесплодия.
Таким образом, бесплодие при эндометриозе относится к разряду мультифакторной патологии, поэтому в значительном проценте случаев приходится включать этих пациенток в программу ВРТ, особенно при III и IV стадиях заболевания (см. Приложение).

ЛЕЧЕНИЕ

До настоящего времени ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания, вследствие, приведенных выше полисистемных нарушений, лежащих в основе патогенеза этого заболевания. Независимо от клинической картины (наличие болей, бесплодия, ациклических кровяных выделений, меноррагий и др.), лечение эндометриоза показано всем женщинам, вследствие неизбежного прогрессирования патологического процесса у 75% из них в течение года с момента установления заболевания. В связи с непредсказуемостью течения эндометриоза, высокой частотой его рецидивирования (по данным разных авторов от 2% до 47%), закономерно возникает вопрос о выборе такого метода и режима медикаментозно лечения, который способствовал бы стойкой ремиссии заболевания. Традиционно с этой целью применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестины, даназол, гестринон и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ).
Лечение эндометриоза предусматривает три основные цели: уменьшение интенсивности болей; профилактика рецидивов заболевания; повышение вероятности наступления беременности. Поэтому чаще приходится избирать комбинированный метод. Для диагностики и ликвидации анатомического субстрата эндометриоза нередко уже на первом этапе проводится лечебно-диагностическая лапароскопия, однако во время оперативного вмешательства удаляются лишь видимые очаги эндометриоза и в дальнейшем пациентки продолжают страдать от тазовых болей. В связи с этим, если нет абсолютных показаний к срочному оперативному вмешательству на начальных этапах заболевания, особенно при аденомиозе, можно начать медикаментозное лечение в качестве пробного альтернативного метода терапии.
Все виды консервативной терапии эндометриоза базируются на угнетении активности гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системы, достижении гипоэстрогенного состояния с целью развития атрофических изменений в ткани эндометриоидных гетеротопий. Лечение подбирается строго индивидуально, начиная с наименее «агрессивных» и дорогостоящих препаратов, и, по возможности, вызывающих минимальные побочные эффекты. С этой точки зрения абсолютно оправдано начинать терапию эндометриоза с назначения КОК, вызывающих надежную обратимую блокаду овуляции и служащих профилактикрй рецидивов заболевания, особенно при легких его формах. Так, эффективность лечения с использованием КОК при легких формах эндометриоза и аденомиоза I степени составляет более 60%. Механизм лечебного действия КОК обусловлен блокадой синтеза гонадотропин-рилизинг фактора и, как следствие, — подавлением циклической секреции ФСГ и ЛГ, что сопровождается ановуляцией, децидуализацией, а затем и атрофией очагов эндометриоза. Лечение эндометриоза эстроген-гестагенными препаратами должно проводиться не менее 6-12 месяцев. В зависимости от переносимости препаратов и сопутствующей соматической патологии продолжительность курсов может быть изменена. Следует помнить, что дополнительные терапевтические и профилактические свойства КОК, как и нежелательные побочные эффекты, зависят от дозировки эстрогена, характеристик гестагенного компонента и индивидуальной переносимости.
Поскольку все современные КОК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол в дозе 0,02-0,03 мг, то при выборе препарата следует особенно учитывать свойства гестагенного компонента. В последние годы выделяют особую группу синтетических прогестагенов — так называемых гибридных прогестагенов. Первым представителем этой группы является Диеногест. Диеногест отличается от других производных 19-нортестостерона тем, что содержит 17α-цианметиловую группу (-CH2 CN) вместо 17α-этиниловой группы и дополнительную двойную связь в «В» кольце (9-10С), что придало ему ряд специфических свойств: он обладает выраженной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Кроме того, диеногест обладает крайне редким и очень ценным качеством — антиандрогенной активностью, что в значительной мере расширяет спектр его применения в клинической практике. Будучи гибридным прогестагеном диеногест обладает всеми преимуществами, свойственными как 19-нортестостерону, так и производным прогестерона: высокой биодоступностью, выраженным гестагенным влиянием на эндометрий и, следовательно, на эндометриоидные гетеротопии.
В экспериментальных работах доказано, что в отличии от других прогестагенов диеногест значительно снижает объем эндометриоидных имплантов, обладая прямым ингибирующим действием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия. Полагают, что его специфический антипролиферативный эффект не является "чисто" прогестагенным, а обусловлен нормализацией вызванных эндометриоидными имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и иммунных сдвигов, а также связан с подавлением процессов неоангиогенеза.
Показано, что уже в дозе 1 мг диеногест подавляет овуляцию, при этом созревание фолликула останавливается на преантральной стадии (10мм), что исключает развитие фолликулярных кист в яичниках и является дополнительным преимуществом, особенно при лечении эндометриоза яичников. Диеногест нормализует не только естественную киллерную активность, но и снижает в перитонеальной жидкости количество макрофагов, продуцирующих интерлейкин-1β. Эффективность лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут в непрерывном режиме сравнима с таковой при применении обычных схем даназола или аГн-РГ, однако безопасность и толерантность его оказалась выше. Эти результаты способствовали широкому применению данного прогестагена для лечения различных форм эндометриоза.
К сожалению, на нашем рынке диеногест в "чистом" виде отсутствует. Однако изучение фармакокинетики комбинации 2 мг диеногеста (дозы, эффективность которой для лечения эндометриоза доказана в многочисленных работах) с 0,03 мг этинилэстрадиола (Жанин) выявило многие сходные черты с таковой «чистого» диеногеста. На фоне Жанина очаги эндометриоза сначала подвергаются децидуализации, а затем и атрофии, кроме того, надежно подавляется овуляция, отмечается хороший контроль менструального цикла, уменьшается менструальная кровопотеря и дисменорея.
Преимущества использования КОК при эндометриозе были подтверждены в рекомендациях по гормональной контрацепции, выработанных в ходе 36-й рабочей встречи «Цюрихского дискуссионного клуба» в апреле 2006 года. В десятом пункте этих рекомендаций подчеркивается, что КОК снижают выраженность симптоматики при эндометриозе, при этом терапевтический эффект может быть усилен их приемом в режиме пролонгированных циклов или непрерывно. Исходя из основных целей, которые стоят перед гинекологами при лечении эндометриоза (уменьшение болевого синдрома, ликвидация очагов эндометриоидных гетеротопий, профилактика рецидивов) наиболее целесообразным является непрерывный прием препарата на протяжении 3-4 месяцев с последующим 7 дневным перерывом. Подобный подход к лечению оправдан тем, что у многих женщин в течение 7 дневного перерыва в приеме КОК начинается созревание фолликулов. Сокращение или пропуск интервалов в приеме КОК приводит к более управляемому подавлению функции яичников и, следовательно, обеспечивает стабильную блокаду овуляции. Уменьшение объема менструальных выделений или их отсутствие способствуют снижению секреции простагландинов, а значит, порога возбудимости и частоты и амплитуды сократительной активности гладкомышечных волокон матки, внутриматочного давления и проявлений дисменореи. Кроме того, отсутствие закономерной ответной менструально-подобной реакции в случае непрерывного режима КОК, особенно после первого хирургического этапа лечения, является реальной профилактикой дальнейших рецидивов заболевания за счет исключения возможности переноса эндометрия с «менструальной» кровью из полости матки через маточные трубы в брюшную полость. Такой режим назначения КОК при лечении эндометриоза целесообразен также в случае необходимости сочетанного длительного приема различных препаратов, отрицательно сказывающихся на надежности блокады овуляции (например, некоторых антибиотиков, противосудорожных препаратов и др.).
В ряде работ сообщается об успешном лечении различных форм эндометриоза с помощью внутриматочной гормональной системы «Мирена», выделяющей 20 мкг левоноргестрела (ЛНГ) в сутки. У женщин с аденомиозом, подтвержденным с помощью трансвагинального УЗИ, гистероскопии и биопсии эндометрия, спустя год отмечено выраженное повышение уровня гемоглобина, гематокрита и сывороточного железа, параллельно снижению менструальной кровопотери, а при проведении УЗИ — значительное уменьшение объема матки. Недавно опубликованы результаты исследования, посвященного лечению с помощью ЛНГ-ВМС ректо-вагинального эндометриоза, диагноз которого был подтвержден с помощью лапароскопии или лапаротомии. К 3-му месяцу лечения исчезли проявления дисменореи средней и тяжелой степени выраженности, симптомы выраженной диспареунии также уменьшились, хотя и не исчезли полностью. По данным трансректальной ультрасонографии к 12-му месяцу лечения несколько уменьшились очаги эндометриоза в области ректовагинальной перегородки. Этот эффект может определяться не столько уровнем ЛНГ в плазме, сколько его локальным воздействием на рецепторном уровне в результате непрерывного диффундирования из матки, а также снижением кровяных выделений в эндометриоидных очагах. Можно предположить, что эффект будет выше, если менструации полностью прекратятся, что наблюдается примерно у 20% пациенток на фоне «Мирены". Крайне важно, что применение ЛНГ-ВМС в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.
Выявление роли повышенной ароматазной активности в патогенезе эндометриоза способствовало попытке использования ингибиторов ароматаз (ИА), например Аримидекса, в комплексном лечении стойких рецидивирующих формах заболевания. Сложность использования ИА у молодых женщин состоит в том, что перед их применением должна быть выключена функция яичников (аГн-РГ или овариэктомия), чего не требуется в постменопаузе. Основным недостатком при длительном использовании ИА является подавление активности ароматаз в различных органах и тканях, включая те, где эффекты эстрогенов крайне важны, например, для поддержания нормальных процессов минерализации костной ткани (остеопения, остеопороз). По-видимому, научные исследования в будущем будут направлены на поиск ткане-специфических ИА по типу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.
В заключение следует отметить, что до настоящего времени остаются не выясненными некоторые вопросы этиопатогенеза глубокой инфильтративной формы заболевания. В связи с этим, разработка адекватных консервативных методов терапии, направленных на профилактику рецидивов, развитие стойкой ремиссии при эндометриоидной болезни, которые можно использовать в комплексе с хирургическим лечением, является актуальной задачей. Однако помимо высокой эффективности, главным условием успешной разработки медикаментозных средств для консервативной терапии эндометриоза является их безопасность и отсутствие выраженных побочных эффектов при длительном использовании.




Новости

The 21th World Congress of Gynecological Endocrinology
The 19th World Congress on Menopause will be held in Melbourne, Australia in October 2024
16th World Congress on Endometriosis

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.