Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

ВЗОМТ: роль хламидийной инфекции (рациональные методы терапии)

Информационный материал подготовлен д.м.н. Л.А. Марченко и к.м.н. Л.М. Ильиной
для рассылки членам АГЭ во II-ом квартале 2006 г. по данным официальных рекомендаций
Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2002 г.; статьи В.И. Кулакова,
А.С. Анкирской, С.М. Белобородова в ж. Гинекология (экстравыпуск: "Современная
ЭРА терапии инфекций в гинекологии"), 2004;MMWR 2004 (53)42:983; Web MD Health News, 2005 г.

ВЗОМТ: РОЛЬ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ
(рациональные методы терапии)

В последнее время воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) превратились в значительную социальную, медицинскую и финансовую проблему в большинстве стран Европы и в США, поскольку отмечается неуклонный рост их частоты. ВЗОМТ включают широкий спектр воспалительных процессов в области верхних отделов полового тракта у женщин в любой комбинации: эндометрит, сальпингит, тубоовариальное образование и тазовый перитонит. В большинстве случаев в генезе заболевания участвуют микроорганизмы, передаваемые половым путем, особенно N. gonorrhoeae и C. trachomatis, хотя причиной ВЗОМТ могут быть и возбудители, являющиеся представителями «нормальной» влагалищной микрофлоры.
В развитых странах мира хламидийная инфекция гениталий остается ведущей причиной ВЗОМТ и наиболее широко распространенной инфекцией, передаваемой половым путем. Официальными службами Centers for Disease Control and Prevention (CDC) в 2003 году зарегистрировано 900 000 случаев хламидийной инфекции (6% рост частоты этого заболевания), что отражает появление примерно 2,8 миллионов новых случаев заболевания в год. Особую тревогу вызывает продолжающийся рост заболевания среди подростков, живущих половой жизнью и молодых женщин (до 26 лет). Полагают, что результаты большинства скрининговых исследований характеризуют только "вершину айсберга" и не отражают истинной остроты этой проблемы, потому что проводятся чаще всего среди пациенток, которые обращаются по тем или иным причинам за медицинской помощью. К сожалению, нередко хламидийная инфекция гениталий протекает бессимптомно, остается не диагностированной и не леченной, что в последующем ведет к бесплодию, развитию синдрома хронических тазовых болей, а также значительно повышает риск внематочной беременности.
C. trachomatis — один из четырех известных видов Chlamydia. Существует 15 серотипов C. trachomatis, которые отвечают за три большие группы инфекций. Серотипы L1, L2 и L3 являются причинными агентами пахового лимфогранулематоза. Серотипы А, В, Ва и С вызывают трахому. Серотипы (D, E, F, G, H, I, J и K) являются передаваемыми половым путем возбудителями, которые вызывают острые ВЗОМТ, а также уретриты, цервициты, эпидидимиты и так называемый "синдром Рейтера", характеризующийся развитием в определенной последовательности триады симптомов: уретрита, иридоциклита и артрита. При наличии инфекционного агента в половых путях рожениц возможно развитие конъюнктивита и пневмонии новорожденных.
C. trachomatis — грамотрицательная бактерия, нуждающаяся в питательных веществах и энергическом потенциале клетки "хозяина". Подобно N. Gonorrhoeae она имеет тропность к цилиндрическому и плоскому эпителию, встречающимся в уретре, эндоцервиксе, слизистой эндометрия и фаллопиевых труб, а также в конъюнктиве.
C.trachomatis характеризуется уникальным по своим характеристикам и продолжительности циклом развития, включающим две различные по морфологическим и биологическим свойствам формы существования микроорганизмов, которые называются элементарными тельцами (ЭТ) и инициальными (ретикулярными) тельцами (РТ). ЭТ — инфекционная форма возбудителя адаптирована к внеклеточному существованию. РТ — форма внутриклеточного существования паразита, обеспечивающая его репродукцию.
Полный инфекционный цикл включает следующие стадии:
— исходное "прикрепление" ЭТ (инфекционной частицы) к чувствительной клетке "хозяина";
— поступление ее внутрь клетки, необходимой для размножения и выживания
микроорганизма;
морфологические изменения — превращение в РТ (метаболически активную форму) с
последующим внутриклеточным ростом и репликацией;
— трансформация РТ в ЭТ;
— высвобождение ЭТ (инфекционных телец).
Спороподобные, метаболически малоактивные ЭТ, располагающиеся в межклеточном пространстве, менее подвержены влиянию препаратов, способных разрушать микроколонии хламидий в клеточной культуре. После связывания с клеткой хозяина ЭТ быстро вовлекается в процесс фагоцитоза, похожий на обычный бактериальный фагоцитоз. Внутрь клетки ЭТ поступают с цитоплазматическими вакуолями в фагосомах, в которых остаются на протяжении всего цикла роста. В таком состоянии они не подвержены влиянию некоторых "защитных" механизмов организма, в том числе, клеточных лизосом. Полагают, что эти две характеристики — индуцированный фагоцитоз и предотвращение фаголизосомального слияния — являются главными факторами высокой вирулентности C.trachomatis. На следующем этапе цикла роста ЭТ приблизительно через 8 часов после поступления в клетку превращается в РТ — метаболически активную и делящуюся форму микроорганизма. Процесс деления микроорганизмов осуществляется приблизительно в течение 8-24 часов, затем они конденсируются и реорганизуются для формирования новых ЭТ. Через 48-72 часов от момента инфицирования клетка "хозяина" разрывается и высвобождает новые инфекционные элементарные тельца, т.е. завершается полный инфекционный цикл. С увеличением числа ЭТ повышается вирулентность микроорганизмов.
Иммунопатологические процессы. В последние годы значительно расширились наши знания о клеточных и молекулярных защитных иммунных механизмах, которые активируются под воздействием хламидийной инфекции.
Полагают, что развитие грубых процессов повреждения и рубцевания тканей, характерных для хламидийной инфекции, обусловлено:
персистенцией хламидийной инфекции;
особым цитокиновым ответом;
образованием хламидийного белка теплового шока.
Ключевую роль в локальных механизмах защиты организма, по-видимому, играет образование провоспалительных цитокинов в результате активации Т-хелперов типа 1 (Th-1), выделяющих интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-g (ИФ-g) и др. Хорошо известно, что ИФ-g защищает организм, однако при этом прямым и косвенным путем активирует механизмы, приводящие к бессимптомному персистированию или к реактивации инфекционного агента, поскольку индуцирует как бы "отсроченное" развитие (выживание) хламидий. Если полный цикл жизнедеятельности этих микроорганизмов завершается высвобождением инфекционных ЭТ, то персистирующая («латентная») хламидийная инфекция ассоциируется с незавершенным процессом фагоцитоза, способствующим интермиттирующему их высвобождению. Такой "незавершенный" цикл роста бактерий может быть индуцирован также неадекватной антибактериальной терапией (например, пенициллинами).
В последние годы большое значение в генезе хламидийной инфекции придают так называемому "хламидийному белку теплового шока" (chlamydial heat shock protein (Chsp), особенно Chsp 60. Аминокислотная последовательность Chsp 60 высоко консервативна и на 48% гомологична таковой аналогичного белка человека, в связи с чем, иммунное "узнавание" Chsp60 может приводить к развитию аутоиммунной воспалительной реакции за счет молекулярной мимикрии. Наличие антител (АТ) к Chsp 60 коррелирует с более тяжелым течением заболевания и значительными тканевыми нарушениями. Методом микроиммунофлюоресценции АТ к Chsp 60 обнаруживаются у 36-44% женщин с хламидийным цервицитом и у 48-60% женщин с ВЗОМТ, из них — у 81-90% пациенток с поражением маточных труб, обусловленным хламидиями. Существует точка зрения, что постоянный синтез белков теплового шока, т.е. персистирование антигена приводит к стимулированию образования новых АТ, а также способствует внутриклеточному "выживанию" хламидий.
В настоящее время роль иммунопатологических процессов в патогенезе хламидийной инфекции продолжает изучаться, однако ясно одно, что процессы фиброза и рубцевания ткани, ведущие к окклюзии маточных труб, во многом являются результатом активации механизмов клеточного иммунитета, в независимости от того имели место или нет клинические проявления заболевания. Особенно опасны случаи рецидивирующей инфекции и повторного инфицирования. Например, каждый эпизод хламидийного сальпингита удваивает вероятность развития серьезного поражения маточных труб и спаечного процесса.

Гормональная контрацепция и хламидийная инфекция.
С момента появления первых препаратов — комбинированных оральных контрацептивов (КОК) — было отмечено, что на их фоне снижается риск острых ВЗОМТ (по разным данным на 60-80% при использовании препаратов не менее года), вызванных C. trachomatis (но не N. Gonorrhoeae !). По-видимому, это связано с уплотнением шеечной слизи и затруднением поступления микроорганизмов в полость матки, а также с возможным снижением рефлюкса менструальной крови через маточные трубы в брюшную полость. Однако в последние годы появились данные, что использование КОК повышает риск хламидийного цервицита, как полагают, вследствие расширения площади цервикальной эктопии для возможной хламидийной инвазии. Кроме того, КОК могут способствовать субклиническому течению ВЗОМТ, возможно, вследствие снижения иммунологической реакции со стороны верхних отделов генитального тракта.

Клиническая картина.
Инкубационный период заболевания продолжается 20-30 дней. Заболевания хламидийной этиологии характеризуются длительностью течения, недостаточной отчетливостью клинических признаков, склонностью к рецидивам. Клинические проявления хламидиоза неспецифичны, сходны с симптомами заболеваний, вызванных другими микроорганизмами, в том числе разными видами кокковой флоры, трихомонадами и другими возбудителями.
Шейка матки наиболее часто поражается хламидиями, поскольку слизистая оболочка цервикального канала и эпителиальный покров эрозий являются оптимальной средой для их обитания. Наиболее часто данный возбудитель обнаруживается у женщин с эндоцервицитом, эктопией шейки матки, в том числе с признаками дисплазии. При указанных заболеваниях шейки матки хламидии выявляются у 16-22,8% женщин, причем у многих из них заболевание протекает бессимптомно. Особенно часто C.trachomatis выявляется при наличии гнойных выделений из канала шейки матки и обширных рецидивирующих эктопиях. При длительном течении заболевания нередко наблюдается утолщение и уплотнение шейки матки (цервицит).
При кольпоскопии выявляются вакуолизация эпителия шейки матки, отечность слизистой оболочки при относительно вялом характере воспалительной реакции, иногда имеются папулообразные высыпания, содержащие серовато-белое отделяемое.
Хламидийный уретрит сопровождается дизурическими проявлениями или протекает на фоне мало выраженных симптомов. Признаки острого воспаления уретры наблюдаются лишь у 4-5 % больных. Кольпит и бартолинит также не имеют патогмоничных симптомов, типичных только для хламидиоза. Нередко пациентки жалуются на бели и обильные менструации, иногда нарушение менструального цикла (менометроррагии). Однако примерно у 80% женщин хламидиоз протекает бессимптомно. В случае бессимптомного течения заболевания возбудитель может персистировать у женщин в течение 15 месяцев и более, а у мужчин — неопределенно долго, что говорит о важности лечения полового партнера.
Клиническая картина сальпингита, вызванного хламидиями, также не является специфичной, поскольку он может протекать с признаками, присущими как острому, так и хроническому воспалению маточных труб. Диагноз хламидийного сальпингита возможен лишь при специальном исследовании материала во время лапароскопии. При лапароскопическом исследовании женщин с ВЗОМТ, подозрительными признаками хламидийной инфекции, являются наличие экссудата и лентоподобных спаек в области печени (синдром Фитца — Хью — Куртиса), однако этот синдром нередко отмечается и при гонорейной этиологии ВЗОМТ. По современным представлениям, хламидийные сальпингоофориты склонны к длительному торпидному течению и являются причиной бесплодия. По прошествии нескольких лет обычно развивается фиброз с образованием рубцовых изменений в тазовой области.

Диагностика.
Поскольку большинство женщин, у которых диагностируется хламидийная инфекция, не имеют клинических симптомов, диагностика заболевания нередко представляет определенные трудности. В связи с этим, крайне важно использовать современные эффективные диагностические методы.
— В настоящее время во всем мире основным методом выделения С. trachomatis является прямая иммунофлюоресценция (ПИФ) с использованием моноклональных антител к основному белку наружной мембраны (МОМР) возбудителя. С помощью этого метода выявляется наличие антигена хламидий в клиническом образце.
— К высокочувствительным методам молекулярной диагностики относятся полимеразная цепная реакция (ПЦР), лигандная цепная реакция (ЛЦР), транскрипционная амплификация (ТА). Высокий уровень современных диагностических методик позволяет использовать для анализа первичную порцию мочи и мазки из цервикального канала.
Следует отметить, что вышеуказанные методы все же не являются 100% чувствительными, так как в 5-10% случаев заболевание не диагностируется. Поэтому наиболее надежным считается использование комплекса исследований: определение возбудителя в тканевой культуре и с помощью одного из вышеуказанных методов диагностики (ПИФ, ПЦР и др.)
Существуют дополнительные методы диагностики, которые могут помочь поставить диагноз в неясных случаях:
— Определение специфических хламидийных антител в сыворотке крови (Ig M, Ig G). Однако на основании наличия Ig G антител нельзя судить об острой инфекции, так как они сохраняются в организме 5-10 лет после перенесенного заболевания. Нарастание титра Ig G в 4 раза при исследовании парных сывороток может свидетельствовать о восходящей хламидийной инфекции.
Методом, обладающим наивысшей специфичностью, является выделение возбудителя заболевания в культуре клеток. К сожалению, его использование ограничено высокой стоимостью и трудоемкостью.

Лечение.
Лечение хламидийной инфекции следует начинать незамедлительно, как только она обнаружена. Результаты исследований с использованием лапароскопии и гистеросальпингографии для оценки состояния маточных труб свидетельствуют о том, что адекватное лечение, начатое в течении 2-3 дней от момента появления первых клинических симптомов, практически в 100% случаев гарантирует отсутствие их поражения, если же лечение начато спустя 7 и более дней — этот показатель составляет только 70 %.
В условиях невозможной быстрой микробиологической диагностики лечение назначается эмпирически. При наличии микробиологического, серологического или ПЦР-заключения лечение ВЗОМТ должно быть направлено на "перекрытие" максимально широкого спектра возможных возбудителей заболевания. Даже в отсутствии C.Trachomatis предпочтительно назначать антибактериальню терапию — эффективную в отношении этого возбудителя, принимая во внимание достаточно высокую частоту ложно-отрицательных тестов. Спектр активности антибиотиков против основных возбудителей ВЗОМТ представлен на Рис 1.


Рис. 1. Главные возбудители ВЗОМТ и спектр активности основных
антибиотиков с учетом распространенной резистентности



Список лекарственных препаратов для терапии ВЗОМТ с доказанной высокой клинической эффективностью, включенных в СDС руководство 2002 г., действующего до настоящего времени, а также широко применяющихся в Европе, приведен в Таблицах 1 и 2.

Табл. 1 Пероральные режимы терапии ВЗОМТ
Режим А
Режим В
Офлоксацин 400 мг per os 2 раза в день в течение 14 дней
или
Левофлоксацин 500 мг per os 1 раз в день в течение 14 дней
с или без
Метронидазола 500 мг per os 2 раза в день в течение 14 дней.

Аугментин (амоксициллин/клавуланат)
875/125 мг 2 раза в сутки
или
Цефтриаксон 250 мг в/мышечно 1 раз
или
Цефокситин 2 г в/мышечно + Пробенецид 1г per os в единственной дозе
или
другие парентеральные средства -цефалоспорины III поколения (Цефтизоксим или Цефотаксим)
+
Доксициклин 100 мг per os 2 раза в день в течение 14 дней
с или без
Метронидазола 500 мг 2 раза в день per os, длительность комбинированной терапии должна составлять 14 дней


Как и в предшествующих сравнительных исследованиях, в недавно проведенном в США мультицентровом испытании антибиотик группы фторхинолонов Офлоксацин продемонстрировал высокую клиническую (до 98%) и микробиологическую (до 100%) эффективность у женщин с лапароскопически подтвержденным диагнозом ВЗОМТ. В руководство CDC 2002 г. добавлен препарат Левофлоксацин — оптический изомер Офлоксацина. Его эффективность изучалась в нескольких хорошо организованных клинических испытаниях при ВЗОМТ различной тяжести. Широкий спектр активности препарата в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая N.gonorrhoeae и C. trachomatis, а также анаэробов, однократная дневная доза делает его препаратом выбора для терапии этих заболеваний. Клиническая эффективность составила от 85,4 до 87.8%, а бактериологичекая эффективность — 88,9%.

Табл. 2 Парентеральные режимы терапии ВЗОМТ
Режим А
Режим В
Альтернативные режимы
Аугментин (амоксициллин/клавуланат)
1,2 г в/венно 3-4 раза в сутки
или
Цефокситин 2 г в/венно каждые 6 часов
+
Доксициклин 100 мг per os или в/венно каждые 12 часов
После клинического улучшения продолжить Доксициклин по 100 мг per os каждые 12 часов до завершения 14-дневного курса лечения

Клиндамицин 900 мг г в/венно каждые 8 часов
+
Гентамицин в/венно или в/мышечно в дозе 2 мг/кг веса, затем поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 часов
После клинического улучшения продолжить Клиндамицин в дозе 450 мг per os каждые 4 раза в день до завершения 14-дневного курса лечения


1. Офлоксацин по 400 мг в/венно каждые 12 часов
или
Левофлоксацин по 500 мг в/венно один раз в день
с или без
Метронидазола по 500 мг в/венно или перорально каждые 8 часов
После клинического улучшения продолжить Офлоксацин по 400 мг per os 2 раза в день или Левофлоксацин по 500 мг один раз в день до завершения 14-дневного курса лечения
2. Ампициллин-сульбактам 3 г в/венно каждые 6 часов
+
Доксициклин по 100 мг per os или в/венно каждые 12 часов до завершения 14-дневного курса

Следует учитывать, что режимы антибактериальной терапии делятся на оральные и парентеральные в зависимости от пути введения препаратов в первые дни терапии. Режимы терапии, требующие применения более одной дозы препарата в/мышечно или в/венно на начальных этапах относятся к категории «парентеральных», несмотря на то, что в большинстве случаев после клинического улучшения можно переходить на пероральный прием антибиотиков. Парентеральное лечение может быть прекращено через 24-48 часов после клинического улучшения (t < 37,5 о C, лейкоциты < 10 000 мм 3), но пероральная терапия Доксициклином должна быть продолжена до 14 дней. Наоборот, в случае отсутствия признаков улучшения клинического состояния в течение 72 часов на фоне адекватной пероральной терапии, необходимо уточнить диагноз (по показаниям хирургическое вмешательство) и переходить на парентеральное лечение.
Как при использовании оральных, так и парентеральных режимов терапии, рекомендации, ранее рассматривающие обязательное применение Метронидазола были смягчены в руководстве CDC 2002 г., принимая во внимание, что некоторые рекомендуемые режимы с теоретически "субоптимальной" противоанаэробной активностью также оказались высокоэффективными. Однако недавно опубликованные результаты мультицентрового исследования (Clin Infect Dis 2004;39:990-5) вновь продемонстрировали значительное преобладание бактериовирусной ассоциативной флоры, инфицирующей верхние половые пути у женщин с ВЗОМТ и высокую частоту сосуществования бактерий и вирусов среди женщин с ВЗОМТ (до 70%), что является значительным аргументом в пользу необходимости добавления препаратов с противоанаэробным действием. Полагают, что это может побудить СДС внести рекомендации об обязательном добавлении противоанаэробных препаратов в следующем руководстве, несмотря на полученные данные о высокой клинической и микробиологической эффективности так называемых "сокращенных" схем.
В последние годы многие клиницисты стали широко применять макролид нового поколения Азитромицин (Сумамед) для лечения хламидийной инфекции и других ЗППП. Недавно проведенное исследование его иммуномодулирующих свойств показало, что препарат способен повышать защитные механизмы "хозяина" сразу после первоначального назначения, а в последующем ограничивать процессы локального воспаления. Два Европейских исследования продемонстрировали высокую эффективность препарата как в комбинации, так и без метронидазола по сравнению с двумя стандартными оральными схемами лечения ВЗОМТ, в связи с чем, он может явиться отличным дополнением к существующим парентеральным режимам. Клиническая излеченность продемонстрирована в 97% случаев при применении монотерапии Азитромицином и в 98% случаев — в комбинации с метронидазолом, микробиологическая эффективность составила 100% и 97%, соответственно. Учитывая возможность однократной дневной дозировки, полагают, что СДС рассмотрит добавление этого режима в последующих рекомендациях в качестве альтернативной парентеральной терапии. Однако пока нет опубликованных доказательных данных о применении Азитромицина per os в сочетании или без Метронидазола с целью терапии ВЗОМТ.
Рекомендации о необходимости лечения в течение 14 дней связаны с продолжительным периодом полу-жизни этих микроорганизмов, что способствует возможному отсроченному по времени поражению верхних отделов генитального тракта. Результаты нескольких открытых сравнительных исследований свидетельствуют о возможности более коротких курсов лечения — от 7 до 10 дней. Так было продемонстрировано, что режим терапии: Азитромицин в виде монотерапии или в комбинации с Метронидазолом (1-2 дня парентерально, а затем 5-6 дней перорально) был также эффективен, как и стандартные по продолжительности схемы. Тем не менее, многие авторы считают, что терапия не должна быть короче 14 дней, в связи с большой вероятностью сочетанной анаэробной инфекции.
Следует помнить, что пенициллины и цефалоспорины не эффективны против C. Trachomatis. Если цефалоспорины назначаются для лечения ВЗОМТ, они должны сочетаться с вышеуказанными антибиотиками.
Повторное обследование с использованием метода ПИФ для установления излеченности хламидийной инфекции проводят через 3-4 недели после завершения терапии. Обнаружение в указанные сроки возбудителя требует назначения повторного курса антибактериальными препаратами других групп.
Следует обратить внимание на то, что с позиции доказательной медицины в предлагаемых схемах не используют иммуномодулирующую терапию, а также индукторы интерферона. Мы хотели бы наряду с этим вновь напомнить наиболее часто встречающиеся ошибки, которые совершают врачи при назначении антибактериальной терапии ВЗОМТ. В обзорной статье, представляющей анализ рациональной антибиотикотерапии проф. А.С. Анкирская с соавт. подчеркивает:
— Нередко при обнаружении специфического возбудителя (например, N.gonorrhoeae или C. trachomatis) лечение бывает направлено только против одного возбудителя и не учитывается возможный смешанный характер инфекции. Например, назначаются только макролиды, фторхинолоны или тетрациклины. Адекватная терапия должна быть комбинированной и включать препараты, перекрывающие весь спектр возможных возбудителей.
-В настоящее время микоплазмы и уреаплазмы относят к обычным комменсалам, в небольших количествах присутствующих в микрофлоре влагалища. Они могут быть участниками ВЗОМТ смешанной этиологии, но не требуют специфического лечения, направленного на эрадикацию только этих микроорганизмов.
-В последние годы отмечается увлечение врачей иммунокоррекцией, применением пищеварительных ферментов (энзимотерапия) и других методов с недоказанной или сомнительной эффективностью, которые в некоторых случаях заменяют основу терапии — антибактериальные средства.
В заключении следует еще раз подчеркнуть, что неадекватная антибактериальная терапия у больных с урогенитальным хламидиозом приводит не к ликвидации инфекционного агента, а лишь к снижению выраженности клинических проявлений и переводу манифестного, воспалительного процесса в малосимптомный, субклинический или латентный хламидиоз (бессимптомное носительство).




Новости

The 21th World Congress of Gynecological Endocrinology
The 19th World Congress on Menopause will be held in Melbourne, Australia in October 2024
16th World Congress on Endometriosis

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.