Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом
no

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Лекарственные каникулы у женщин, получающих лечение по поводу постменопаузального остеопороза

Drug Holidays in Women Treated for Postmenopausal Osteoporosis

В представленном выпуске Practice Pearl (материалы готовятся экспертами Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) приводится опыт долгосрочного лечения остеопороза бисфосфонатами и деносумабом, а также эффекты прекращения терапии и рекомендации, касающиеся так называемых «лекарственных каникул» («drug holidays») для этих препаратов [McClung MR. Drug Holidays in Women Treated for Postmenopausal Osteoporosis. Menopause 2018;25(10):1152-1154].

Введение

Постменопаузальный остеопороз ─ хроническое заболевание, требующее долгосрочного ведения. Бисфосфонаты и деносумаб, ингибитор лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа β (RANK), являются препаратами, предназначенными для долгосрочной терапии, но остается некоторая неясность относительно целесообразной длительности такого лечения.[1,2]

Эффективность долгосрочной терапии

Бисфосфонаты повышают минеральную плотность костной ткани (МПК) в проксимальном отделе бедра на 5-6% в течение первых 3-5 лет лечения, затем наблюдается плато в показателях при продолжении терапии до 9-10 лет. Напротив, МПК всей бедренной кости прогрессивно увеличивается в течение более чем 10 лет лечения деносумабом со средним приростом на 9,2% по сравнению с исходными данными.[3]  В  плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3-5 лет у женщин с постменопаузальным остеопорозом, бисфосфонаты и деносумаб уменьшают уровень новых позвоночных переломов и переломов шейки бедра от 30% до 70% и от 20%  до 50%, соответственно. [1]   При использовании обоих препаратов ─ бисфосфонатов и деносумаба полный эффект в отношении снижения риска позвоночных переломов наблюдается в течение первого года терапии и сохраняется при продолжении лечения в течение 7-10 лет. В исследовании Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) в случае удлинения лечения деносумабом риск непозвоночных переломов прогрессивно уменьшался.[3]   Не было получено никаких доказательств резистентности к терапии как  бисфосфонатами, так и деносумабом.

 

Безопасность длительной терапии

Длительная терапия бисфосфонатами  связана с повышением риска переломов в субтрохантерной области (под-вертельных) и диафизарных переломов, имеющих атипические рентгенографические черты; повышение составляет 1 случай на 1 000 пациентов после 8-10 лет терапии.[1] В шведском общенациональном когортном исследовании представлены слабые доказательства того, что после отмены лекарственного препарата риск атипичного перелома бедра снижается на 70% в течение каждого года без терапии.

В ходе продолжения исследования FREEDOM (FREEDOM Extension study) не было обнаружено прогрессирования уровня неблагоприятных событий по мере увеличения длительности терапии до 10 лет или в группе пациенток, которые переключились с плацебо на деносумаб.[2]  Поражения, соответствующие остеонекрозу челюсти, были найдены у 13 пациентов (5,2 на 10 000 пациентов-лет). В 12 случаях эти поражения купировались при назначении консервативной терапии, включая пациентов, которые продолжили терапию деносумабом. Два диафизарных перелома отвечали критериям нетипичных по своим рентгенографическим особенностям. Произошло слишком мало случаев любого неблагоприятного события, чтобы определить, были ли они связаны с продолжительностью терапии деносумабом.

 

Эффекты прекращения терапии

Из-за связывания бисфосфонатов с костными минералами после прекращения лечения снижение МПК происходит медленно и биохимические маркеры костного ремоделирования постепенно увеличиваются до исходных значений. Защита от позвоночных и вероятно не позвоночных переломов постепенно, но не полностью теряется спустя более чем 3-5 лет после прекращения лечения.[1]   Через 3-и 5-лет наблюдения в ходе плацебо-контролируемых исследований с применением золедроновой кислоты  и алендроната, риск рентгенологического или клинического позвоночного перелома был на 50% выше у пациентов, прекративших лечение, по сравнению с теми, кто продолжал терапию. Ретроспективный анализ данных пациентов с показателем T-критерия МПК ≤−2,5 риск не позвоночного перелома были на 50% ниже в группе пациентов, которые продолжали терапию алендронатом в течение 5 лет по сравнению с теми, кто ее прекратил.

Напротив, относящиеся к скелету эффекты деносумаба после прекращения лечения снижаются быстрее,[4]  даже если оно продолжалось в течение 8 лет. Величина МПК падает быстро из-за транзиторного ребаунд-эффекта маркеров ремоделирования кости, которые возвращаются к исходному уровню после 2 лет. Имеются сообщения о нескольких клинических случаях множественных или тяжелых позвоночных переломов, случившихся спустя от 2 до 10 месяцев прекращения терапии деносумабом.[5]

Анализ результатов FREEDOM и его пролонгированной части при сравнении частоты рентгенографических позвоночных переломов у пациенток, которые прекратили терапию деносумабом, показал ее увеличение, но до уровня, сходного с  пациентками, прекратившими прием плацебо.[6]   Хотя в том случае, если после окончания приема деносумаба возникали позвононочные переломы, причем по большей части множественные, в целом риск не был выше по сравнению с пациентами, не получавшими этого лечения. Эти результаты позволяют предположить, что риск позвоночных переломов возвращается к уровням, имевшим место до лечения, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Эти изменения в показателях МПК и костного ремоделирования говорят о быстрой потере защитного влияния в отношении позвоночных переломов после остановки терапии деносумабом, что очень напоминает таковую при прекращении терапии эстрогенами.[7]

 

Лекарственные каникулы

Как сообщалось в передовой статье Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) от 2012 года, «пациенты с низким риском переломов могут оказаться хорошими кандидатами на прекращение терапии бисфосфонатами после 3-5 лет».[8]  Эти так называемые «лекарственные каникулы» дают возможность временно прервать терапию, что можно рассмотреть (но не в  обязательном порядке) у пациентов, которые не имеют высокого риска переломов после нескольких лет терапии бисфосфонатами. Такие «каникулы» в определенных группах пациентов оправданы, вследствие постепенного снижения защитного влияния этих препаратов в отношении низкотравматичных (остеопоротических) переломов, наряду с возможностью сократить риск атипичных переломов в результате остановки лечения.

Целевая рабочая группа American Society for Bone and Mineral Research разработала четкие рекомендации по долгосрочной терапии бисфосфонатами.[9] Продолжение предотвращающего переломы лечения рекомендуется после 3-5 лет терапии бисфосфонатами у пациентов с сохраняющимся высоким риском переломов, а именно, имеющих в анамнезе перелом бедра или позвоночный перелом или множественные низкотравматичные переломы другой локализации до или на фоне терапии бисфосфонатами и у которых показатели МПК в бедренной кости остаются в диапазоне остеопороза (T-критерий <−2,5) или у которых высокий риск перелома сохраняется из-за других факторов риска, таких как преклонный возраст или глюкокортикоидная терапия. Эта рекомендация по существу предлагает продолжить лечение у пациентов, которые все еще соответствуют критериям, необходимым для получения лекарств против остеопороза. После 3-5 лет терапии дальнейший прием бисфосфонаов не будет способствовать дальнейшему увеличению МПК, тогда как переключение на деносумаб обеспечивает дополнительную выгоду в отношении этого показателя и, возможно, далее поможет снизить риск перелома.[10]  

Ясно, что концепция лекарственных каникул не относится к пациентам, получающим деносумаб или другие лекарства для лечения остеопороза (не бисфосфонаты).[7]  Не существует никакого срока ограничения продолжительности терапии деносумабом. Если лечение прекращено по какой-либо причине, следует рассмотреть переключение на другой препарат для ингибирования костного ремоделирования (например, бисфосфонат). Было показано, что когда получавшие эстрогены женщины в постменопаузе были переключены на алендронат, а затем получали сочетанную терапию деносумабом и алендронатом, у них была предотвращена быстрая потеря костной массы, которая неминуемо бы произошла. [11]

 

Ключевые выводы

 

Ссылки:

  1. McClung M, Harris ST, Miller PD, et al. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. Am J Med 2013;126: 13–20.
  2. Hanley DA, McClung MR, Davison KS, et al; Writing Group for the Western Osteoporosis Alliance. Western Osteoporosis Alliance Clinical Practice Series: evaluating the balance of benefits and risks of long-term osteoporosis therapies. Am J Med 2017;130: 862e1-862e7.
  3. Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:513–523.
  4. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:972–980.
  5. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P, Aubrey-Rozier B, Kaouri S, Lamy O. Clinical features of 24 patients with rebound-associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: systematic review and additional cases. J Bone Miner Res 2017;32:1291–1296.
  6. Brown JP, Ferrari S, Gilchrist N, et al. Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence: analysis from FREEDOM and its Extension [abstract]. J Bone Miner Res 2016;31:www.asbmr.org/education/AbstractDetail?aid=03c2777e-2cd5-4b06-8ffe-0bef664a71ee. Accessed January 19, 2018. Abstract 1100.
  7. McClung MR. Cancel the denosumab holiday. Osteoporos Int 2016;27:1677–1682.
  8. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis—where do we go from here? N Engl J Med 2012;366: 2048–2051.
  9. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2016;31:16–35.
  10. Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3163–3170.
  11. Freemantle N, Satram-Hoang S, Tang ET, et al; DAPS Investigators. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women. Osteoporos Int 2012;23: 317–326

 



Новости

ESG_2019
ESG_2019

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.