Перейти к основному контенту

Информация на этом сайте предназначена только для медицинских специалистов.

Являетесь ли вы медицинским специалистом?

Нет, и хочу покинуть сайт
Да, и хочу продолжить работу с сайтом
no

Хотите получать новейшие материалы по гинекологической эндокринологии?

Антагонистическое воздействие на рецептор нейрокинина В как альтернативное лечение приливов

Neurokinin B receptor antagonism as alternative treatment for hot flashes

 

В июньском информационном письме для членов Североамериканской ассоциации по менопаузе (North American Menopause Society (NAMS) в рубрике Menopause Care Updates, в которой традиционно представляется реферат статьи по какой-то важной теме, а затем известные эксперты NAMS дают на нее свой комментарий. В данном материале

эксперт этой организации Chrisandra Shufelt, доцент Медицинского центра Cedars-Sinai (г. Лос Анжелес) осветила важную тему поиска альтернативных гормональной терапии методов лечения вазомоторных симптомов. Она представила только что опубликованные результаты исследования 2 фазы, в котором изучалась эффективность ингибитора   нейрокинина В (Neurokinin B) для лечения приливов.

 

Ранее было показано, что активность нейрокинина В повышается у менопаузальных женщин и этот нйропептид может играть роль медиатора приливов.  Авторы рандомизированного перекрестного исследования фазы 2 поставили своей целью изучить эффективность перорального антагониста рецепторов нейрокинина 3 MLE4901 в отношении приливов [Prague JK, Roberts RE, Comninos AN, et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389(10081): 1809-1820]. В исследовании приняли участие 37 женщин в возрасте от 40 до 62, у которых менструации отсутствовали не менее  12 месяцев и отмечались умеренные/тяжелые приливы. Участницы не должны были применять препараты для купирования приливов в предшествующие 8 недель.

 

Пациентки получали в течение 4 недель перорально препарат MLE4901в дозе  40 мг дважды в день или плацебо в том же режиме, за которым следовал  2-недельный «период отмывки» (прим. время выведения препарата из организма), после чего они переключались на другое вещество ─ MLE4901 или плацебо, которое также получали в течение 4 недель. Основным результатом было общее число приливов в течение  заключительной недели обоих периодов лечения. Всего 28 участниц закончили исследование и были включены в анализ в соответствии с протоколом.

 

В течение 4-ой недели лечения на фоне MLE4901 снижалось общее число приливов за неделю по сравнению с исходными данными в сравнении с плацебо (исходно, 84,5; плацебо 49,01 [95% ДИ, 40,81-58,56] vs MLE4901 19,35 [95% ДИ, 15,99-23,42]; скорректированная оценка различия (adjusted estimate of difference) составила 29,66 [95% ДИ, 17,39-42,87; P<0,0001). Пациентки хорошо переносили лечение.

 

У трех участниц через 28 дней после начала приема MLE4901 отмечено повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови в 4,5-5,9 раза (верхний предел нормальных значений) при нормальном уровне билирубина, однако эти изменения разрешились самостоятельно в течение 90 дней после остановки исследования.

 

Комментарий д-ра Shufelt

 

Гормональная терапия (ГТ) остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов (снижение до 90%).  Однако ГТ может быть противопоказана женщинам с различными заболеваниями, такими как эстроген-чувствительные онкологические заболевания или тромбозы в анамнезе. Некоторые женщины принимают решение не использовать ГT на основании имеющихся у них рисков, которые могут перевешивать доказанную пользу данной терапии. До настоящего времени, возможности для лечения вазомоторных симптомов с помощью негормональных методов лечения остаются ограниченными. В 2015 г. в специальных рекомендациях NAMS по негормональной терапии менопаузальных симптомов в качестве альтернативы были поддержаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина /норадреналина и антиконвульсант габапентин; однако эти препараты не столь эффективны как ГТ в отношении вазомоторных симптомов (снижение от 30% до 60%).1

 

Одна из возможных причин недостаточной эффективности негормональных методов лечения состоит в отсутствии четкого понимания механистических сигнальных путей развития вазомоторных симптомов.

 

Было установлено, что дефицит эстрогенов в менопаузе приводит к нарушению регулирования обратной связи гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), что приводит к снижению репродуктивной функции. Позднее возникло понимание, что этот центральный путь ответственен также за развитие дисфункции терморегуляторной системы, но как эти пути взаимодействуют друг с другом и каков точный механизм оставалось неизвестным.

 

Нейроны KNDy (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, или «candy») ─ кисспептин/нейрокинин В/динорфин нейроны ─ играют центральную роль в функционировании гипоталамуса. Нейрокинин В (neurokinin B (NKB)) ─ секретируемый нейропептид, который связывается с рецепторами нейрокинина 3 динорфина в гипоталамусе и наряду с кисспептином жестко регулирует отрицательные обратные взаимосвязи ГнРГ в репродуктивном процессе.2   Доказательства взаимосвязи между менопаузальными приливами и NKB были продемонстрированы при его введении молодым женщинам, у которых сразу возникали приливы, напоминающие таковые у менопаузальных женщин.3

 

В менопаузе и после овариэктомии развивается гипертрофия этих нейронов наряду с увеличенной экспрессией гена, кодирующего NKB. В исследованиях на животных повышенные уровни NKB в менопаузе возвращались к нормальным значениям на фоне терапии эстрогенами.3 Это свидетельствует о том, что данный сигнальный путь может играть важную роль в возникновении приливов и что блокирование поступления сигнала NKB ─ служить профилактикой приливов.4

 

В фазе 2 рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого перекрестного исследования женщины были рандомизированы для получения перорального антагониста рецептора нейрокинина 3 (neurokinin 3 receptor (NK3R)) MLE4901 или плацебо, чтобы оценить его эффективность в отношении приливов.

Во время 2-недельного подготовительного периода здоровые менопаузальные женщины  были рандомизированы для получения 40 мг MLE4901 дважды в день или плацебо по той же схеме в течение 4 недель с 2-недельным «период отмывки» (прим. время выведения препарата из организма) за которым следовал 4- недельный период приема уже другого вещества, а именно, MLE4901 или плацебо, после чего в течение 2 недель происходило завершение исследования.

 

Всего в исследование было отобрано 37 женщин в возрасте от 40 до 62 лет (средний возраст 55 лет), однако только 28 (76%) завершили исследование. Перед началом исследования участницы имели, в среднем, 13 приливов в день или 85 приливов в неделю. На фоне приема препарата MLE4901 число приливов снизилось на 73% по сравнению с  28% на фоне плацебо (P 0,0001). Важно, что женщины сообщили не только о снижении числа приливов, но и их восприятия как источника беспокойства по сравнению с плацебо, кроме того, препарат хорошо переносился (для всех взаимодействий, P<0,0001).

 

Краткосрочные результаты безопасности не выявили серьезных неблагоприятных эффектов на фоне применения MLE4901. У трех женщин развилось бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, которое разрешились без всякого вмешательства после остановки исследования. Хотя необходимы более крупные клинические исследования для изучения безопасности нового препарата, результаты исследования фазы 2 представляется многообещающими. Препарат MLE4901 является первым из своего класса и потенциально воздействует непосредственно на пути развития вазомоторных симптомов в противоположность универсальному воздействию ГТ.

 

Кроме того, вследствие целенаправленного влияния на сигнальные пути развития приливов, препарат, возможно, может стать вариантом лечения ятрогенных приливов на фоне  тамоксифена или агонистов ГнРГ.

 

Таким образом, перед нами очень хороший пример того, как чисто научные результаты преобразовываются со временем в потенциально новую терапию для решения распространенной клинической проблемы.

 

 

Ссылки

  1. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2015;22(11):1155-1172.
  2. Rance NE. Menopause and the human hypothalamus: evidence for the role of kisspeptin/neurokinin B neurons in the regulation of estrogen negative feedback. Peptides. 2009;30(1):111-122.
  3. Rance NE, Dacks PA, Mittelman-Smith MA, Romanovsky AA, Krajewski-Hall SJ. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: A novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013;34(3):211-227.
  4. Jayasena CN, Comninos AN, Stefanopoulou E, et al. Neurokinin B administration induces hot flushes in women. Sci Rep. 2015;5:8466.



Новости

figo2018
ESHRE

Нужна помощь? Есть вопросы?

Напишите нам, и мы обязательно вам ответим!

Название поляСодержимое

Как мы можем к вам обращаться

На этот адрес мы отправим вам ответ

Чем мы можем вам помочь?

Отправить

Ваш запрос отправлен!

Мы ответим вам в ближайшее время.