Эксперты отвечают на статью о гормональной терапии и улучшении когнитивной функции у женщин с риском генотипа APOE4

Experts Respond to Article on Hormone Therapy and Improved Cognition in at-risk APOE4 women

Риск развития деменции выше у женщин, чем у мужчины. Метаболические последствия снижения уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе ускоряют невропатологические процессы. Использование менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с целью предотвращении когнитивного снижения показало противоречивые результаты. В новом Европейском когортном исследовании авторы оценили модулирующее влияние генотипа APOE4 и возраста женщин на момент начала МГТ на различия когнитивного ответа на это лечение. Использование МГТ было связано с улучшением когнитивной функции и увеличением объемов определенных отделов мозга у женщин-носительниц генотипа APOE4. Статья была опубликована в журнале Alzheimer’s Research & Therapy. Известные эксперты Североамериканского общества по менопаузе представили свой комментарий к этой статье.

В статье представлен анализ данных участников Европейского когортного исследования  по профилактике болезни Альцгеймера (European Prevention of Alzheimer’s Dementia (EPAD)) (n=1906; женщины=1178, 61,8%) [1]. Анализ данных специальных статистических моделей (ANCOVA) использовался, чтобы оценить независимый и интерактивный эффект генотипа APOE ε4 (APOE4) и МГТ на результаты ряда когнитивных тестов и объемы отделов головного мозга (медиальных височных долей), связанных с когнитивной функцией, измеренные с помощью магнитно-резонансной томографии (МГТ). Также использовались специальные статистические модели для оценки влияния возраста начала МГТ с учетом статуса APOE4 участниц на результаты используемых когнитивных тестов и данные MРТ.

Результаты исследования показали, что для носительниц генотипа APOE4 в случае использования МГТ был характерен самый высокий отсроченный показатель индекса памяти (delayed memory index score) по сравнению с носительницами генотипа APOE4, не принимавшими МГТ, и женщинами, которые не являлись носительницами этого генотипа. Определялось также повышение на 6% и 10% энторинального (слева) и амигдалярного (слева и справа) объемов мозга. Более раннее начало МГТ коррелировало с бóльшими объемами гиппокампа справа и слева только у носительниц генотипа APOE4. Авторы пришли к заключению, что использование МГТ связано с улучшением отсроченного показателя индекса памяти и бóльшими объемами энторинального и амигдалярного отделов головного мозга только у носительниц генотипа APOE4. Они полагают, что использование МГТ может представлять эффективную целевую стратегию, направленную на снижение повышенного пожизненного риска развития болезни Альцгеймера в этой популяции женщин.

Комментарий экспертов NAMS

В исследовании Saleh и соавт.  было показано, что применение МГТ связано с улучшением когнитивной функции и с бóльшими объемами определенных областей головного мозга по данным МРТ у женщин с повышенным риском развития болезни Альцгеймера ─ носительниц генотипа APOE4. Эксперты Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) ─ медицинский директор этой организации, д-р S. Faubion и проф. отделения диагностической радиологии Mayo Clinic К. Kantarci представили комментарий по поводу полученных результатов [2].

В целом объем выборки был довольно большим и включал 1 074 женщин, но число женщин с генотипом APOE4 и пользователей МГТ, представивших главные эффекты, было относительно небольшим (n=29-31). Когорта участниц была «в возрасте» (в среднем, 65 лет на момент оценки), при этом большинство женщин (91%) продолжали получать МГТ. Авторы сообщают о более высоких отсроченных показателях индекса памяти по данным когнитивных тестов у женщин с генотипом APОЕ4, использовавших МГТ. Они также продемонстрировали повышение средних объемов гиппокампа и энторинальной коры, т.е. структур, ответственных за функцию памяти, у носительниц генотипа АРOE4 и одновременно пользователей МГТ по сравнению с носительницами генотипа APOE4, не получавшими этой терапии, особенно если МГТ была начата в более раннем возрасте. 

Интерес к проблеме риска и пользы МГТ в отношении когнитивного здоровья велик и результаты текущего исследования дополняют данные других наблюдательных исследований. В целом, были показаны противоречивые результаты, а именно польза гормонального лечения или отсутствие таковой. В последнее время генотип APOE4 стал рассматриваться в качестве модификатора эффектов МГТ на мозг, так как носительницы генотипа АPOE4 демонстрировали лучший ответ, что подтверждается данными текущего исследования. С одной стороны, это может отражать фармакогеномный эффект у лиц с генотипом APOE4, связанный с влиянием генетических факторов на особенности реакции организма в ответ на медикаментозное воздействие. Другое возможное объяснение состоит в том, что для носителей генотипа APOE4 характерна тенденция к постепенному «накоплению» патологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера в более раннем возрасте, клинически проявляющихся позднее, в среднем возрасте 65 лет.

Как указывают сами авторы, причинная связь не может быть установлена в поперечном одномоментном исследовании. Кроме того, так называемая «ошибка здорового пользователя» («healthy-user bias») характерна для большинства наблюдательных исследований, потому что выбор пользователей МГТ не был рандомизированным. Кроме того, состав препаратов для МГТ и путь введения могут по-разному влиять на результаты. До сих пор эффекты МГТ на когнитивную функцию были продемонстрированы в Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol (ELITE) и в  Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS), которые подтвердили важность так называемого «критического окна» для раннего начала МГТ у женщин в постменопаузе (прим. у женщин моложе 65 лет и в постменопаузе продолжительностью менее 10 лет).

Эксперты NAMS также полагают, что следует рассмотреть значение этой работы более широко. По-видимому, генотип APOE4, который увеличивает риск болезни Альцгеймера, может являться важным модификатором эффектов МГT на головной мозг. Понимание того, какие пациентки могут иметь бóльший риск развития болезни Альцгеймера из-за связанных с менопаузой факторов, требует проведения дальнейших исследований. Текущее исследование представляет новые свидетельства того, что генотип APOE4 может быть важным фактором.

Источники:

Saleh RNM, Hornberger M,  Ritchie  CW,  Minihane  AM. Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD) cohort. Alzheimers Res Ther 2023 Jan 9;15(1):10.  doi: 10.1186/s13195-022-01121-5.

https://speakingofwomenshealth.com/news/experts-respond-to-article-on-hormone-therapy-improved-cognition-and-larger-brain-volumes